临床综述：乳糜泻诊疗新进展

乳糜泻是由膳食中谷蛋白诱导产生的自身免疫性疾病。其全球的患病率约为1%。近年来乳糜泻的诊断率明显增加，这可能是由于社会认识度的增加、诊断工具的优化或其发病率的增加。当前乳糜泻的治疗主要为严格的无麸质饮食（GFD）。近日，发表于Gastroenterology的一篇综述，总结了乳糜泻诊断和治疗的新进展。

一、临床特征

乳糜泻患者临床上包括经典症状（包括腹泻、脂肪泻、体重减轻或生长障碍等）、非经典症状（表现为明显的胃肠道和/或肠外症状），也有患者无自觉症状。乳糜泻临床表现多样化，因此医生应对其潜在的症状加以重视。同其他自身免疫性疾病一样，其发病人口似乎也有所增加（从50年前的0.2%到目前的0.9%）。

1、胃肠道症状

乳糜泻的典型表现在幼儿中比较常见，主要是由吸收不良引起的胃肠道症状（如慢性腹泻、腹痛、腹胀、生长迟缓或体重降低），有些患者还出现便秘。在青少年和成人中临床表现往往不典型，有时被误诊为肠易激综合征。有些患者没有任何明显的胃肠道症状，仅有营养缺乏（最常见为缺铁）。

2、肠外症状

乳糜泻有许多肠外表现，有多达9%的患者发展为肝炎（表现为不明原因的转氨酶升高），而在开展GFD治疗6−12个月后症状可消失。还有报道显示肌痛或关节痛，且并不能通过GFD而完全改善。年轻患者其早期动脉粥样硬化的危险性可能增加。

不育和流产也被认为是乳糜泻未正规治疗的并发症，近期的一项meta分析也证实了该研究。然而也有研究显示乳糜泻女性患者的不育几率并不比普通人群高。

周围神经病变、癫痫、运动失调和认知功能受损都在乳糜泻患者中有较多报道，成人发病率较儿童患者低。高达三分之一的成人患者有精神疾病史，如抑郁症或人格改变，以及较少见的精神病等。

有关乳糜泻导致神经系统紊乱的可能机制尚未明确。患者开展GFD后慢性神经的变化似乎并未消失。还应注意的是，许多表现神经症状的患者并不满足乳糜泻的诊断标准。

3、营养缺乏

乳糜泻患者经常伴有营养缺乏，其中缺铁在多达一半的初诊成年人中出现，也是疾病的一个筛选指标。GFD可使患者缺铁性贫血在6-12个月内恢复，而锌可以在数周内得到恢复。已有报道患者的神经系统疾病与维生素B12、叶酸、铜和维生素D的吸收不良相关。

4、相关的自身免疫性疾病

自身免疫性甲状腺疾病和1型糖尿病是与乳糜泻患者中最常见的自身免疫性疾病。约10％的1型糖尿病和约7％的自身免疫性甲状腺疾病患者伴发乳糜泻。另外，20岁以前患有乳糜泻的患者，其1型糖尿病的风险增加2.4倍。自身免疫性甲减在患者中的患病率是正常人的4倍。

乳糜泻、1型糖尿病和自身免疫性甲状腺疾病，均与HLA风险等位基因（即HLA-DQ2和/或DQ8）相关联。乳糜泻患者中自身免疫性肝炎或原发性胆汁性肝硬化的发病率也较高。GFD会导致其他自身免疫性疾病风险的证据较少。

5、隐性症状的筛查

相当一部分患者是无症状的，疾病的诊断借助其遗传风险或乳糜泻相关疾病。无症状的患者是否应筛查和治疗，目前还存在争议。积极检查和治疗的原则是为了预防未经治疗的乳糜泻产生长期的并发症。然而，对疾病的诊断和后续GFD的治疗又要投入一定的经济和心理成本。因此，我们需要更全面的数据，来证实筛查高危及无症状乳糜泻人群的效益比，进而得出合理的筛查方案。

二、诊断

在20世纪50年代，乳糜泻仍基于吸收不良的临床症状进行诊断。经口腔肠粘膜活检（1955-1956年）的发展使其诊断模式发生重大变化，到20世纪80年代，敏感性和特异性的血清学试验又促进了诊断的发展。目前来说，当怀疑患者有乳糜泻时，应首先进行肠活检分析以确诊。

1、组织学特点

肠道内窥镜可以识别肠病相关的黏膜改变，从而对患者的病情进行评估。研究显示靛蓝胭脂红或亚甲蓝色素可提高内窥镜标记，实现对绒毛的可视化和对片状萎缩性区域进行鉴定。

黏膜损伤一般在近端小肠比较明显，远端轻微或无损伤。活检的位置、数量和质量都可能会影响诊断率。多达70%的病例有斑片状粘膜损伤。最近的研究估计，多达13%的患者有特征性肠病，且只局限于十二指肠球部。为了提高诊断的准确性，应采集5个以上的十二指肠活检组织，且球部的组织应单独标记。

在光镜下，病变的组织学表现为：绒毛平坦或萎缩，隐窝增生，上皮内淋巴细胞（IELs）数目增加（尤其在绒毛尖端），固有层单核细胞浸润，以及上皮细胞结构异常。然而，患者肠道组织学的变化，并非乳糜泻所特异。IELs数量的增加和血清学阳性，仅表明患者为可疑乳糜泻。

2、血清学特点

20世纪80年代起，开始对患者开展血浆特异性抗体的鉴定，免疫球蛋白A（IgA）和抗麦胶蛋白IgG（AGA）均与疾病相关，但对于乳糜泻敏感性和特异性较低。之后，肌内膜（EmA）抗体IgA被发现是乳糜泻的高敏感和特异性标记. 进一步的研究确定了泛素化酶tTG可作为与EmA反应的自身抗原，从而促使检测抗tTG的ELISA试剂盒的开发。

最近，便捷的抗tTG测试已经开始用于快速鉴定疾病，患者从指尖采集少量血液即可实现，这些测试较为可靠，并为患者所接受。但是，患者的血清学检查和十二指肠活检仍不可避免。

因此，一些有价值的血清学标记已常规用于乳糜泻的诊断和监测。然而，2％-3％的乳糜泻患者血清学试验阴性，且抗体滴度较低。最近的一项多国研究评估了IgA-tTG的敏感性，其结果令人失望（62％-92％）。尽管如此，同时或连续测定IgA-TTG和/或IgG-DGP可作为乳糜泻最有效的预测因子。

3、胶囊内窥镜

胶囊内窥镜是用于评估乳糜泻和鉴定并发症的替代方法。相比于常规内镜，其能更精确地鉴定乳糜泻标记物，还能够识别损坏粘膜的片状分布，但主要限制是无法活检。目前，使用胶囊内镜诊断仅限于拒绝上消化道内镜检查的患者，及评估隐性症状的患者等。

4、遗传学检查

几乎所有乳糜泻患者表现II类HLA DQ2和/或DQ8型，但这些单倍型的个体中只有3%发展乳糜泻. HLA型分析具有较高的阴性预测值（>99%）。对于有家族史的高危人群，可用遗传分析来排除乳糜泻，但需要进一步的测试。

5、无麸质饮食患者的诊断

常从患者的血清学试验（抗-tTG和/或DGP）和HLA分型开始，从血清学试验阳性结果支持乳糜泻的诊断，并提示需要十二指肠活检。HLA DQ2或DQ8阴性的患者排除乳糜泻。如果血清学分析为阴性，但个体是HLA DQ2或DQ8的携带者，可考虑对患者开展麸质饮食试验。

6、缺乏活检的诊断可行性

小肠粘膜活检一直被认为是乳糜泻诊断的关键。由于新的血清学检测大幅提高了诊断的准确度，有研究人员推测乳糜泻诊断可能不需活检分析。有研究对病例进行回顾性分析，发现不活检在有症状的患者中是可以接受的，患者的免疫测定中有2-3个阳性结果可高度预测乳糜泻。

由欧洲肝病和营养协会产生的共识指南提出了三重测验的策略，以避免儿童肠道活检。患者存在临床症状、tTG的IgA抗体高于正常值上限10倍、抗EmA试验阳性且具有HLA DQ2单倍型的患者，在缺乏活检的情况下也可诊断为乳糜泻。

2012年以来，已经提出和出版了有关乳糜泻诊断的4项指南。表2总结了这些准则的有关特点的比较研究。所有准则均强调活检和血清学分析联合使用。然而，有关血清学试验和HLA型的分析还存在一些差异。

三、治疗

1、饮食疗法

治疗乳糜泻唯一有效的是GFD，可减轻临床症状和发病率，并增加患者的营养指标（如体重和骨密度）。然而，患者的低满意度、高成本、症状持续及肠损伤的组织学迹象，表明GFD并非是最佳选择。尽管如此，由于缺乏有效的替代和辅助疗法，GFD目前仍是首选。

为保证GFD的有效性，所有的小麦（面筋）、黑麦（黑麦碱）、大麦产品必须严格避免。但由于无麸质食品存在无意或潜在的麸质污染，仍无法实现完全无麸质。高度限制饮食，以及无意接触麸质带来的负面影响，是病人满意度低和社会负担的主要因素。

此外，GFD可因此营养不足，并导致新的症状。最常见的是便秘，其他还有B族维生素缺乏及脂肪和碳水化合物升高，导致患者体重增加。因此患者在诊断为乳糜泻后，应接受专业的饮食咨询。

2、非饮食疗法

局部或全身皮质类固醇或免疫调节剂主要应用于难治性乳糜泻。由于我们对乳糜泻发病机制的理解远比其他自身免疫性疾病更详细，因此许多治疗靶点是可用的。

相关研究包括开发试剂降解或改变饮食中的麸质、防止麸质肽越过上皮屏障、抑制tTG-诱导的醇溶蛋白肽增强或阻止醇溶蛋白与HLA DQ2结合等。基于免疫的策略主要是防止T细胞活化，或减轻固有和适应性免疫反应。

目前只有两种试剂进入晚期2阶段临床试验。ALV003（重组的麸质特异性蛋白酶）可减少麸质饮食6周后引发的小肠粘膜损伤。 Larazotide乙酸盐，一种口服肽，其调节肠紧密连接，减轻患者症状。关于这些药物的安全性和有效性，正在开展进一步的研究。

四、监控

乳糜泻是一个影响多器官的终身性炎症，因此患者应定期随访。患者被诊断为乳糜泻后，应评估是否存在自身免疫性疾病（如甲状腺及肝病），及是否存在铁、维生素D和维生素B12等的缺乏。

多种指南达成共识，患者第一年确诊后应至少复查两次，监测症状、饮食习惯、营养、身体质量指数和血清学特征。骨密度降低是乳糜泻较常见的肠外表现之一，一般建议DXA评估诊断一年后进行。

有关乳糜泻监测较为争议的问题是重复内镜活检分析的作用和时间。在患者确诊并进行GFD后6个月至2年，进行肠道活检分析以评估病人对治疗的反应。然而，肠道愈合往往是缓慢的，且与年龄有关。此外，持久性肠病也不能预测长期的预后。但毫无疑问，肠活检是对持续性症状进行评估的一个重要途径。

五、无反应性乳糜泻（NRCD）

NRCD指患者坚持至少12个月的GFD后，仍表现为持续性或复发性症状和体征，或实验室检查与活跃乳糜泻一致。相当一部分乳糜泻患者进展为NRCD。NRCD的病因多样，对其彻底和系统的评估需要为每个患者确定正确的诊疗计划。最重要的是确诊乳糜泻，这可能需要HLA分型，尤其是对血清学测试持续阴性的乳糜泻患者。

NRCD的最常见的原因仍与饮食相关，最常见的是持续或间歇性的谷蛋白摄入。持久性的tTG IgA抗体或其它标记物水平增加往往是接触谷蛋白的一个指标。其它饮食因素（如FODMAPs）也可以引起NRCD。小肠细菌过度生长使得乳糜泻更为复杂，且与患者的腹胀、胀气或腹泻相关。

若NRCD的饮食因素被排除，应对患者开展小肠活检。对于腹泻患者，应关注是否为镜下结肠炎（在患者中占4%）。组织学检查为正常或接近正常者，可能为肠易激综合征、显微镜性结肠炎、小肠细菌过度生长、胰腺外分泌功能不全以及食物过敏或不耐受等。十二指肠绒毛萎缩和其他组织学特征增加了难治性乳糜泻的可能性。

六、难治性乳糜泻（NCD）

RCD指患者在≥12个月的严格GFD后，仍表现为持续性或复发性小肠绒毛萎缩伴吸收不良，且排除导致绒毛萎缩的淋巴瘤或其他因素。 RCD占NRCDs的一小部分（约10%），严重腹泻和消瘦的NRCD患者RCD风险增加。

RCD可分为两种类型，其特征分别为异常数量的IELs（缺乏谱系分化表面标记如CD4、CD8或IL-2受体，但对细胞质CD3有阳性反应）缺失（I型）或存在（II型）。I型RCD在美国较常见，而II型RCD在欧洲占主导。

I型RCD和II型患者的预后明显不同。I型 RCD表现为严重的症状和吸收障碍，但生存期并未明显降低；该病常局部用类固醇和布地奈德治疗。用全身激素和免疫抑制剂治疗应用较少，也可用生物活性剂（例如，泼尼松，硫唑嘌呤，或英夫利昔）。患者应坚持严格的GFD并在必要时补充营养。

而II 型RCD患者的五年死亡率约50%。该疾病通常可发展为肠病相关性T细胞淋巴瘤、溃疡性空肠-回肠炎、严重的吸收障碍与肠衰竭以至于需要全肠外营养.其最初的治疗方法与I型 RCD相同，但很少对患者有效。目前倡导应用细胞毒性治疗化疗剂如克拉屈滨（2-氯脱氧腺苷），但目前尚无有效的对照试验。

七、恶变

一项研究表明，由于乳糜泻的恶性可能性增加，成年患者死亡风险随之增加。有研究证实乳糜泻与小肠腺癌、非霍奇金淋巴瘤（具体而言为肠病相关性T细胞淋巴瘤，EATL）等相关。

非霍奇金淋巴瘤是最常见乳糜泻相关恶性肿瘤。近期一些较全面的病例分析表明，乳糜泻患者患有非霍奇金淋巴瘤的风险增加2-3倍，诊断后的第一年恶性肿瘤的风险最高，5年后降至正常或接近正常。

小肠腺癌在一般人群中较为罕见（发病率约1/100000），但乳糜泻患者的发病风险增加了10倍以上。小肠腺癌与难治性乳糜泻并不相关。乳糜泻患者出现不明原因的消化道出血、新的或持续性贫血或梗阻症状，应及时应用磁共振小肠或胶囊内镜仔细开展小肠检查。

EATL与乳糜泻的相关性是最大的，超过一半的EATL患者伴有乳糜泻。I型EATL与难治性乳糜泻相关，占西方国家患者的80%。II型EATL特征不显著，且与乳糜泻或HLA单倍型DQ2或DQ8不相关。仅有不到25％的EATL患者存活5年以上。

尽管乳糜泻患者出现某些恶性肿瘤的风险增加，但患者死亡最常见的原因仍与普通人群无异：心血管疾病，结肠癌，乳腺癌（女性），前列腺癌（男性）等。所以，并没有针对乳糜泻筛查特定癌症的指南。

展望

在过去的十年中，我们对于乳糜泻的认识进一步深化，其在生命的各阶段产生，具有不同的地域分布，是一种常见的自身免疫性疾病。对于病因与遗传因素的了解也促进了诊断工具开发和改进。

在未来十年，我们面临的挑战包括提供廉价易得的无麸质饮食来减少治疗的负担，同时也要进一步研究非饮食疗法以提高治疗效果。通过对儿童期高危因素的纠正来预防疾病，以及通过诱导机体对谷蛋白的免疫耐受，也是重要的长期目标。