胰腺疾病百年回顾

胰腺在很长一段时间内就像谜一样深藏于腹膜之后。古希腊人在公元前100年左右将其命名为pancreas，意指“全部是肉”。我国中医典籍中亦有记载，在《难经一四十二难》中称之为散膏，在明代李时珍所著的《本草纲目》中称之为“肾脂”。然而在之后的近千年内，人们一直未能认识其真正功能，直至近百年随着相关科技发展才逐渐被人们发掘其功能，认识其相关疾病。

学者们先后提出了胰液能消化脂肪、碳水化合物及蛋白，关于胰岛细胞的描述，以及胰腺自身消化理论等。对胰腺内外分泌的调控机制及对胰腺特殊细胞行使特殊功能的分子机制的认识占据了20世纪研究的主要篇章。

至21世纪，人们对胰腺疾病调控基因的认识进入了一个新的时代，然而胰腺疾病尤其是急性胰腺炎、胰腺癌等仍然是困扰人类的顽疾。

一、胰腺癌百年回顾

1679年，莫尔加尼（Morgagni）首先描述了胰腺癌，之后数百年来的研究认识到胰腺癌是在多种因素刺激下由多基因变异引起的逐渐发生的疾病。目前认识到慢性胰腺炎、糖尿病、吸烟、肥胖和缺乏运动、相关基因改变等是胰腺癌的高危因素。

关于慢性胰腺炎与胰腺癌的关系，早在1913年John B. Deaver就进行了讨论，但直到20世纪80年代开始的大样本的对照研究才得以证实。对糖尿病与胰腺癌的关注在20世纪40年代已有文献报道，2005年至今，经PubMed检索已有26篇有关糖尿病及相关治疗与胰腺癌关系的Meta分析（大多为1975年以后的文献分析），足见其一直以来是被关注的热点之一。

目前大多数学者认为长期糖尿病是胰腺癌的高危因素，而新发糖尿病则可能是胰腺癌的早发症状。

胰腺癌相关突变基因的发现是胰腺癌研究领域的重大突破之一。20世纪80年代，Science，Cell等杂志中的文献报道了K-ras突变在胰腺癌中非常频繁。约有90%的胰腺癌以及40%-90%的胰腺癌癌前病变（包括90%的胰腺上皮内瘤变、40%-60%的胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤）发生K-ras突变。

构建动物模型可更深入地研究基因突变在胰腺癌发生中的作用。在2003年建立的基因工程小鼠则具有里程碑意义。在这一模型中通过cre-Lox技术将K-ras （G12D）突变体导入内源性的K-ras基因中，并通过Pdxl启动子引导实现胰腺组织特异表达。这一小鼠模型发生了胰腺上皮内瘤变，并有部分发展为癌。如果再将Tp53缺失，TGF-βⅡ受体等突变导入则进一步加速了胰腺癌的发生。

近年来大规模高通量测序对胰腺癌相关基因全面扫描提示，胰腺癌相关基因改变主要发生在12条通路约63个基因中，而胰腺癌的发生则需要长达10-30年的基因改变积累过程。

近百年来胰腺癌的治疗已发展成外科、化学疗法、放射疗法等多学科综合治疗模式。1941年，Whipple建立的一期胰十二指肠切除术是胰腺外科发展史上的里程碑。经过数十年的发展，胰十二指肠切除术已成为早期胰腺癌标准治疗方式，存活率高，并发症少。

吉西他滨是胰腺癌辅助及晚期化学治疗的有效药物，近年来临床实验提示四药联合方案FOLFIRINOX （5-氟尿嘧啶、四氢叶酸钙、伊立替康、奥沙利铂）及白蛋白结合型紫杉醇联合吉西他滨方案能提高晚期胰腺癌患者的生存期。靶向治疗也是目前研究的热点，但多数并未取得有效结果，仅研究显示厄洛替尼可略微提高生存期。

尽管胰腺癌的治疗有了长足进步，但总体生存率仍低，主要因为多数胰腺癌患者就诊时已为晚期。因此，胰腺癌早期诊断一直是研究热点。

影像学技术如CT、MRI等对胰腺癌诊断起了重要作用，而超声内镜、内镜逆行胰胆管造影技术的应用不仅进一步提高了胰腺癌诊断率，而且可以提供细胞学或组织学诊断依据。然而对于较小的胰腺肿瘤诊断仍较困难，以及上述检查费用相对昂贵不利于普查，因此对早期诊断作用有限。

CA19-9是以结肠癌细胞抗原制备的单克隆抗体建立的检测指标，已广泛应用于胰腺癌诊断与疗效检测，但受特异度和敏感度的限制，其并不能单独用于早期诊断和筛查。近年来结合新发糖尿病为胰腺癌早期症状、循环血液中各种新型肿瘤标记如相关抗原抗体（ PAM4识别的黏蛋白-1、可溶性iC3b、REG4、磷酸化蛋白p-ER1／2、CEACAM1、APRIL、DJ-1和LAMC2）、微小RNA、循环肿瘤细胞等，为胰腺癌早期诊断提供新的希望。

2013年国际胰腺癌筛查提出胰腺癌的筛查策略，主要基于有遗传背景的人群，而对于普通人群的筛查策略仍有待探讨。

二、急性胰腺炎百年回顾

1652年，丹麦解剖学家杜尔（Nicholas Tulp）首次对急性胰腺炎进行了相关临床描述，而在之后的数百年中人们对胰腺炎的认识发展缓慢。直至19世纪末20世纪初，随着以解剖为基础的病理学研究的发展，人们对急性胰腺炎的认识才逐步浮现。先后出现了一批杰出病理学家，如Reginald H.Fitz、Chiari、Nicholas Senn、Eugene Opie等。

1889年，Reginald H. Fitz提出了著名的急性胰腺炎分型，即出血性、化脓性、坏疽性。1896年，Chiari提出胰腺炎是胰腺自身消化的结果。NicholasSenn进行了大量有关胰腺手术的动物实验，为胰腺炎外科治疗奠定了研究基础。之后，Elman于1929年建立血清淀粉酶检测，用于急性胰腺炎的诊断。

自1984年Kivisaari采用增强CT诊断坏死性胰腺炎及其坏死范围以来，其在诊断急性胰腺炎、对疾病分类、评估疾病疗效等方面起到了重要作用。1992年亚特兰大会议为急性胰腺炎分级制订了一项全球性和普遍适用的标准，并于2012年进行了修订。

随着对器官衰竭和急性胰腺炎病理生理的认识、影像学技术的改进、药物的发展、支持治疗手段的加强、循证医学数据的证实，目前急性胰腺炎的诊治在百年来有新的进展：

①分类采用更符合临床的轻、中、重三分类；②根据影像学评估规范化术语，如急性胰周液体积聚、急性坏死物积聚、胰腺假性囊肿、包裹性坏死等；③治疗经历了从原先以早期即外科治疗为主转变为以保守治疗结合外科介入微创等多学科综合治疗模式，强调适时的手术介入时机，从以往的“大量液体治疗”转为以“控制性体液复苏”治疗，从以往长时间禁食改为提倡早期肠内营养支持治疗等变化。

三、我国胰腺疾病回顾与展望

我国胰腺疾病相关学科发展起步较晚，国内有关胰腺炎的全国研讨会议始于20世纪80年代，1984年外科学会开始了重症胰腺炎诊断分级讨论，经过1992年、1996年2次修订达成共识。

1980年中华医学会成立消化病学会，开始了首次胰腺病学术会议，23年后，消化病学会胰腺病学组在上海举办了全国胰腺疾病会议，并制订第1版急性胰腺炎诊治指南，经过10年的实践，结合国内外进展，于2013年对该指南进行再次修订。经过30年的努力，重症急性胰腺炎的病死率已较早年明显降低，体现了我国在此方面取得的巨大进步。

2005年消化病学会胰腺病学组制订《慢性胰腺炎诊治指南》，2012年第2版修订，2012年制订《我国自身免疫性胰腺炎共识意见（草案2012，上海）》 ，2014年制订了《胰腺癌综合诊治中国专家共识（2014年版）》，由此推动了我国胰腺疾病的规范化治疗和发展。

近年来，国家已认识到胰腺疾病的严重性和危害性，加大了对胰腺研究领域的投入，不少学者也取得了重要成果，在国际同行学术界占有一席之地。

2014年的研究热点依然是重症急性胰腺炎、胰腺癌等胰腺重大疾病的基础与临床研究。期望国内胰腺病领域的专家抓住重大科学问题，将基础与临床相结合，国内与国际相接轨，取得好成绩，获得新突破，努力提高我国胰腺疾病诊断与治疗水平。

本文摘自《中华消化杂志》2015年1月第35卷第1期

作者：袁耀宗 何相宜