实体瘤需要高能量维持生长和膜合成，脂能提供能量。正常组织内脂来自循环中的脂，而癌细胞主要使用体内新合成的脂，结果脂生成率明显增高。脂生成在肝脏和脂肪组织，新合成的脂肪酸来自乙酰CoA，后者由糖酵解过程产生（图1）。 
图1 柠檬酸裂解酶裂解柠檬酸盐形成乙酰CoA，ACC转化其形成丙二酰CoA。FAS利用乙酰CoA和丙二酰CoA形成棕榈酸盐，此过程中FAS需要的NAPDH由苹果酸酶提供。棕榈酸盐和硬脂酸盐经SCD1变性形成16碳烯酸脂和油酸。这些MUFA优先进入磷脂合成膜或生成甘油三酯，通过VLDL运输。生长因子通过PI3K/AKT途径活化增加脂生成，PI3K/AKT途径通过磷酸化和活化SREBP1实现功能，SREBP1是调节脂生成基因表达的主要转录因子。
乙酰CoA由ACC（acetyl CoA carboxylase）羧化形成丙二酰 CoA，后者和乙酰CoA由脂肪酸合成酶（FAS）进一步加工成棕榈酸，然后再由Elvol6转化为硬脂酸。SCD1催化棕榈酰-CoA 和硬脂酰-CoA形成棕榈油酰基-CoA 和 油酰-CoA，它们优先转化为甘油三酰储存于脂肪组织或转化为磷脂用于膜合成。
ACC、FAS和SCD1的表达受转录因子LXR 和SREBP-1c（sterol regulatory element-binding protein-1c）控制，AMPK（5' AMP-activated protein kinase）通过失活ACC和SREBP-1c参与肝脏脂肪生成。ACC和FAS在大量癌细胞中都有过度表达，而肿瘤中发现的高水平单不饱和脂肪酸（MUFA）是SCD1表达增加和活性增加的结果。 SREBP1也参与肿瘤生长。所以高脂生成率可能与肿瘤生成有关。
高生脂活性与癌症进展和转移有关，高SREBP1表达可能至少部分解释生脂基因表达增加与恶性肿瘤分层有关。然而不依赖SREBP1，生脂酶表达与恶性肿瘤状态有关。加拿大的Mounier 医生在International Journal of Oncology杂志上发文，主要关于癌症进展与转移方面脂生成的最新结果。
脂生成、肿瘤生长和凋亡
FAS表达增加诱导癌细胞进入S期，相反抑制FAS表达降低肿瘤生长并诱导癌细胞凋亡。在早期乳癌能看到ACC表达增加，沉默ACC表达可以使生长抑制、癌细胞凋亡。高SCD1表达与癌细胞增殖有关，降低细胞死亡。SREBP1c在正常细胞转化中发挥作用。
癌细胞中脂生成由EGF诱导，通过活化HER2和靶向SREBP-1的PI3k/Akt途径。因为AMPK抑制ACC磷酸化，活化后能减少脂供应、阻滞细胞周期、减少细胞分裂和肿瘤生长。所以脂生成可能为癌细胞提供能量供应刺激细胞分裂和生存，导致肿瘤生长。
代谢过程
转移是一个复杂的多步骤过程。肿瘤细胞需要从原发肿瘤脱离，进入血液和淋巴系统。大多数循环中的细胞会最终凋亡，但有一些能够生存并侵犯新的组织。上皮到间充质转化（EMT）与肿瘤进展和转移有关。它能打开上皮细胞间的紧密联接、细胞外基质以及基底部联接，导致形成失去正常组织关联的活动的间充质细胞群（图2）。 
图2 上皮向间充质转化
EMT中的第一步是E-cadherin表达缺失，这是一种跨膜蛋白，与紧密结合联接形成有关，表达缺失与转录抑制子表达增加有关。正常情况下GSK3β磷酸化E-cadherin的转录抑制子使其经蛋白酶体降解，这样允许E-cadherin转录。 癌症时TGF-β, Wnt, RTK 和integrin途径活化导致GSK3β受抑，结果E-cadherin转录抑制子不能磷酸化也不能降解，导致E-cadherin表达受抑。另一个结果是β-catenin磷酸化缺失，导致不能进入蛋白酶体和胞浆中累积，而是转位进入核，活化转录基因如c-myc，后者是重要的细胞周期调节子。
E-cadherin在actin胞浆骨架结构中发挥作用，它直接与actin 微丝或β-catenin结合，维持细胞极化和组织结构。癌细胞中，一旦E-cadherin/ β-catenin复合物消失，actin网络被毁损失去调节细胞迁移的功能。核β-catenin也增加间充质蛋白表达，这些分子事件允许EMT诱导迁移和癌细胞的转移和侵袭。
脂肪酸合成酶的作用
与癌转移有关的生脂酶中，FAS是研究最多的蛋白。病人的预后与生存主要与转移和FAS过度表达有关，这与几种激素依赖型癌症的不良预后有关。FAS表达和转移的直接关系在前列腺癌和乳癌中可以观察到。 转基因小鼠前列腺癌模型能密切反应人类前列腺癌进展，这种模型中FAS表达和活性明显增高。免疫缺陷小鼠注入高表达FAS和雄激素受体（AR）的人前列腺癌细胞导致侵袭性腺癌。雄激素通过增加核的SREBP水平刺激前列腺癌中FAS表达。 这可能是SCAP表达增加的结果，SCAP能从内质网输送SREBP到高尔基体，并在那里通过裂解活化。结果雄激素作用SREBP。脂生成基因表达增加。AR下游PI3K\Akt途径与FAS活性有关。前列腺癌中，异肽酶 USP2a通过抑制蛋白酶体降解参与FAS表达活化。
卵巢癌细胞中FAS和局部粘附激酶（FAK）的蛋白水解导致血管内皮生长(VEGF)因子介导的细胞迁移和侵袭明显减少。同一个研究中，异肽酶USP2a显示能稳定FAS。乳癌细胞中绿茶提取物EGCg可以使胞浆中β-catenin累积，减少E-cadherin表达。EGCg看起来通过调节FAS和EGFR信号途径来、干扰细胞粘附。
FAS通过影响EGFR表达参与乳癌细胞转化。HER2是癌基因，与乳癌转移有关。HER2阳性细胞中，FAS表达增加能稳定脂架结构rafts，结果HER2表达增加下游信号途径活化。EGF也增加FAS转录，建立FAS和EGF间的正反馈。
FAS的表达在乳癌和子宫内膜癌中受雌激素的刺激。这种增加表达可能与原发肿瘤的建立有关，因为肿瘤内存在雌激素和孕激素受体的病人预后好于HER2表达的病人。FAS表达和预后差的相关性在非激素依赖的肿瘤和转移中也观察到。
在转移性肾癌，FAS表达明显强于非转化的肿瘤。人类胰腺癌细胞中，侵袭性可以被C75取消，后者是合成的FAS抑制剂，可能通过下调HER2和/STAT3磷酸化来实现这一过程。在一个小鼠自发黑色素瘤转移的模型中，直接腹腔注入Orlistat，这是一种自然FAS抑制剂，抑制淋巴结转移超过50%。
进展期结肠癌的异种移植模型中，抑制FAS减少肝转移，与FAS下游的AKT有关。抑制FAS也能削弱MET受体和FAK的活性，这二种蛋白都与粘附、迁移和癌细胞侵袭有关。
上述研究指出癌症进展中FAS的关键作用，可能通过调节脂架形成进而活化EGFR、HER2和MET。下游信号活化增加SREBP1c活化FAS的核定位，其它生脂基因起到正回馈作用。
硬脂酰CoA去饱和酶的作用
MUFAs在转化的细胞中发现增加，这暗示SCD1在肿瘤发生中发挥作用。脂肪酸的情况特别是饱和脂肪酸(SFA)和MUFA的平衡可以用于预测乳癌。最近证实沉默乳癌细胞SCD1不影响细胞活性，但抑制细胞周期，导致参与细胞周期进展的关键蛋白的表达下降。SCD1受抑制的程度直接与癌细胞增殖抑制相关，减少ACC的主要抑制物SFA（SCD1底物）。
其它研究也指出了癌症进展与转移中SCD1的作用。显示胆固醇酯中MUFA含量与癌症病人的高死亡率有关，转移性乳癌中油酸增加，这都意味着SCD1活性增加。 乳癌磷脂酰胆碱中低含量硬脂酸（SCD1底物）也与转移相关，乳腺脂肪组织中，MUFA在良性和正常组织中没有区别，但在转移中MUFA有差别。乳癌中SFA/MUFA比例改变不能反应病人的饮食摄入，但能反应细胞中脂肪酸代谢的变化，是新合成MUFA和SCD1的潜在基础。 肺腺癌中，SCD1敲除抑制AKT磷酸化和活性，AKT与癌进展有关。SV40转化肺成纤维细胞和乳癌细胞中沉默SCD1抑制GSK3β磷酸化。
结果核β-catenin转位减少导致细胞周期蛋白D1和波形蛋白表达降低，这二种蛋白都与间充质细胞表型有关。在MCF7和MDA-MB-231乳癌细胞中沉默SCD1增加E-cadherin表达，这与细胞形态学变化和减少迁移有关。调整Wnt蛋白表达时需要棕榈酸（SCD1产物）参与，这样导致Wnt信号途径活化。
在乳癌细胞中，观察到TGFβ诱导β-catenin核转位通过沉默SCD1可以取消，TGFβ作为肿瘤抑制子，但当癌细胞对其作用拮抗时，它就转为刺激恶性转化的作用。TGFβ通过Smad依赖途径活化SCD1表达。通过ErbB受体活化EGF信号途径与转移和预后差有关。但矛盾的是，乳癌细胞与油酸共同孵育后抑制HER2表达，这意味着SCD1产物的抗转移作用。
SCD1然EMT中的作用可能包括活化GSK3β以及调整细胞粘附与迁移的下游信号。有证据表明TGFβ和EGF在介导转移癌细胞中SCD1的表达中发挥作用。
其它生脂基因的作用
在癌症进展中调整脂的表达与几个参与脂代谢的基因表达增加有关。除了FAS和SCD1，其它基因的表达如ACC、INSIG1(insulin-induced gene 1)、SCAP(sterol regulatory element-binding protein cleavage-activating protein)和THRSP(thyroid hormone-responsive protein)都可以调整。
THRSP也称作Spot14，是核蛋白，能够活化生脂基因。Spot14低表达与侵袭性乳癌延长生存有关，这暗示Spot14可能在EMT中起到关键作用。
另一项研究也表明乳癌细胞不表达脂蛋白脂酶，脂必需由局部环境如乳腺脂肪供给，这就解释了为什么癌细胞低表达Spot14不能在低脂尝试环境如淋巴结中生存。作者也暗示增加癌细胞中Spot14表达可能解释了癌细胞中增加的脂合成。
增加的ACC表达也与乳癌细胞更易浸润有关。ACC基因拷贝扩增在降低的乳癌生存中可以见到。BCRA1与遗传性癌症有关，突变后不能与失活的磷酸化的ACC相互作用，结果ACC脱磷酸化而活化。AMPK能磷酸化ACC，也与恶性肿瘤有关，主要为癌细胞提供能量。
脂肪细胞因子被认为具有抗转移作用，能够增加AMPK活性而抑制ACC。乳癌细胞中，ACC通过与AKR1B10 (aldoketo reductase family 1 B10)作用后被泛素降解。癌细胞中使用药物抑制ACC能够抑制伪足形成，伪足是突出细胞表面的膜，便利基质降解和细胞侵袭，但在伪足形成中不需要SCD1，这意味着是不同的途径。
丙二酰CoA能减少HER2基因表达，这意味着ACC的抗转移作用。强调了FAS在EMT中的作用，因为FAS能减少细胞中丙二酰CoA含量。
前列腺癌的出现与进展依赖雄激素，证据显示雄激素活化SREBP途径可能解释了大多数雄激素在脂生成中的作用。雄激素通过增加ROS（reactive oxygen species）产生活化裂解SREBP诱导肿瘤进展。孕激素和EGF对SREBP同样有裂解作用，在乳癌中也有这样的报道。
总之，增加脂生成是癌症进展和转移的重要标志，这些作用的一部分是通过SREBP1介导的。但证据指出生脂酶的作用不依赖SREBP1。癌细胞中ACC活性通过AMPK磷酸化或与BCRA1相互作用而调节。
丙二酰CoA，是ACC的产物，具有抗转移作用，这暗示着FAS对EMT的更直接的作用。这样表明了棕榈酸酯对膜形成和脂架形成中的作用。脂架的作用是招募称稳定受体如EGF、HER2和MET，增加癌症进展。
与FAS相反，SCD1与伪足形成不相关，但二者都与EMT有关，但可能机制不同。增加SCD1活性减少SFA水平，SFA是ACC的主要抑制子，从而活化癌细胞中的脂生成。SCD1也可能直接参与EMT。FAS和SCD1可能是治疗转移性癌中最有价值的靶点，已有药物可以抑制这些靶点，容易使用治疗病人。 | 
