甲状旁腺损伤与防治进展

甲状旁腺损伤是甲状腺手术的常见并发症。虽近年来甲状腺手术器械进步、甲状旁腺保护意识增强，但随着甲状腺癌发生率日益增加及甲状腺全切除并中央区淋巴清扫术式广泛应用，甲状旁腺损伤发生率却未见明显下降。

最近的一项多中心纵向研究统计显示：甲状腺术后甲状旁腺功能减退发生率达28.8%，甲状腺癌与淋巴清扫为其独立的危险因素。致甲状腺术后甲状旁腺功能减退的主要原因有血运障碍、无意切除1个甚至多个甲状旁腺、腺体损伤及局部血肿形成。因此，术中甲状旁腺的辨识与保护及术后处理就显得尤为重要。

1 术中甲状旁腺辨识进展

甲状旁腺具有特殊的亲脂肪特性，常嵌入脂肪小垫中。质软，如含脂肪多则显示出浅棕色，血供丰富则显示出红棕色。其颜色也随年龄变化，如在儿童期往往呈淡粉红色，成年则转变成黄色。甲状旁腺可能位于甲状腺包膜内，也可能位于包膜外。

我国有学者据甲状旁腺与甲状腺的毗邻分成A、B2型，A型又分为A1亚型（紧邻型）与A2亚型（镶嵌型），而B型为非紧邻型。上极旁腺通常位于近气管食管沟甲状腺上极后内侧，相对稳定。下极旁腺分布较为广泛，正常位于下极甲状腺的后侧方，另一个常见位置在于甲状腺胸腺韧带内或附近，或进入颈部胸腺组织内。然而，临床上常因脂肪、淋巴结等因素难以判断甲状旁腺。

1.1 超选结扎（ultra-ligation）

早在1907年William Halsted通过尸体解剖阐明了甲状旁腺的血供：甲状旁腺由甲状旁腺动脉供血，而上下甲状旁腺动脉通常来源于甲状腺下动脉，常由甲状腺上下动脉吻合支发出;几乎与周围纤维脂肪组织无直接血管联系，为终末动脉。

因此，William Halsted提出在甲状腺切除手术中应贴近甲状腺结扎甲状腺动脉分支，以能保留支配甲状旁腺的血供，并称之为“超选结扎( ultra-ligation)”。该经验一直沿用至今，仍是术中保护甲状旁腺血供切实有效的方法。显然，目前甲状腺手术器械如超声刀、Ligsure、电刀等常规应用，我们应注意它们的能量组织传导距离，必要时可行结扎或小钛夹减少对旁腺血供的影响。

1.2 美兰( methylene blue)

从1966年Klopper和Moe在给狗注射美兰观察甲状旁腺的实验之后，大量临床报道术前应用外周静脉注射美兰能在术中显示甲状旁腺。然而，到目前为止，综合已有的资料显示：病理性甲状旁腺组织易被美兰染色，但正常甲状旁腺组织染色率很低；同时，还存在一些副作用，如恶心、血管疼痛、皮肤与尿液染色及神经毒性与精神异常等。因此，近年来已鲜有用美兰术中识别甲状旁腺尤其是正常功能的甲状旁腺的报道。

1.3纳米碳

纳米碳制剂早已应用于肿瘤外科的淋巴转移示踪，但近年作为甲状旁腺“负显影剂”被用于甲状腺术中辨识正常甲状旁腺。我国批准的淋巴结示踪剂纳米碳混悬液其颗粒直径150 nm，仅能在淋巴管中扩散，染黑淋巴结。在颈前中央区淋巴结显影后，反衬出不显影的甲状旁腺。

已有一项随机对照实验显示甲状腺癌术中应用纳米碳注射明显降低了术后症状性低钙血症。然而，在临床实践中常仍难以区分脂肪与甲状旁腺组织，尤其在中央区淋巴清扫时位置相对不固定的下极旁腺常难以得到保护。

1.4 接触内镜( contact endoscopy，CE)

近年来，作为喉科学中相对新的技术，CE能了解喉黏膜，特别是声带及其血管的组织学特征，也能观察到如鳞癌及肿瘤边界等病理情况，具有不需要切除组织就能在体获取组织学。2003年GJuimaraes等首次应用CE在甲状腺切除术中辨识甲状旁腺，目前已报道了125例，共331个甲状旁腺，CE能准确识别其中282个。该学者的研究显示CE作为一种辅助工具能在甲状腺手术中有效识别甲状旁腺。

1.5 光动力学(photodynamics)

氨基乙酰丙酸（5-aminolevulimc aad，5 -ALA）是存在于人体内的氨基酸，为细胞线粒体内三羧酸循环的中间体，并代谢成原卟啉，而原卟啉在405 nm波长的紫外光下被诱导发射出635 nm波长的红色荧光。2001年GJahlen等在大鼠中研究了5 -ALA口服后甲状旁腺荧光显像，随后Prosst等“与Akasu等在2006年报道了患者中应用5 -ALA术中识别甲状旁腺的研究。

Suzuki等观察了8例良性甲状腺疾病与5例甲状腺癌患者，将5 -ALA溶解在葡萄糖中，术前5h按20 mg/kg体重剂量口服，术中紫外光下正常甲状旁腺显示出红色荧光，而周围结构未见荧光。原理可能是甲状旁腺含有更多的线粒体。以上研究提示应用5 -ALA能在甲状腺术中识别并定位正常的甲状旁腺。

最近，McWade等报道应用近红外荧光(near-lnfrared fluorescence，NIRF)术中探测甲状旁腺的研究，45例甲状腺与甲状旁腺切除术的患者中用便携式荧光探测系统在785 nm波长均能显示所有的甲状旁腺，甲状旁腺荧光强度是甲状腺的1.2-1.8倍，而周围组织未显示出白体荧光，且甲状旁腺的疾病状态也不影响白体荧光的辨识能力。甲状旁腺的自体荧光信号可能为其拥有的钙敏感受体所致。

1.6 光学相干断层扫描(optical coherence tomography，OCT)

OCT是一个新的非侵袭性的高清影像技术，已广泛应用于眼科，检查一些视网膜疾病，并可能成为许多其他医学领域的潜在诊断工具。OCT通过接触组织表面获得组织学样影像，原位而不需切除、不需组织固定及染色，被誉为“光学活检( optical hiopsy)”。

Conti de Freitas等应用OCT的高速与高分辨率两种成像系统及Ladumer等”应用Nnis@ OCT光纤影像系统( Imalux Coiporation，Cleveland，OH)，各自体外分析了甲状旁腺、脂肪、甲状腺、淋巴结组织的影像，并与相应组织病理对比，结果均证实新一代的OCT系统能识别与区分甲状腺及甲状旁腺手术所遇见的颈部组织。

目前，Niris@OCT光纤影像系统已被美国FDA与欧洲CE批准临床使用。随着OCT技术的进一步发展及颈部组织OCT成像特征的积累，甲状旁腺的术中实时光学活检就不再困难。

2 甲状旁腺功能减退的治疗

术后甲状旁腺功能减退被定义为在甲状腺术后白蛋白调节血清钙( serum Ca，sCa)水平低于1.90(正常范围2.10-2. 60) mmol/L，不管是否有低钙的临床症状；或在术后前4d具有低钙的临床症状并白蛋白调节sCa水平为1.90-2 10 mmol/L范围内。

大多数文献把术后6个月白蛋白调节sCa与全段甲状旁腺激素(intact PTH，iPTH)均恢复到正常范围定义为暂时性甲状旁腺功能减退，超过6个月为永久性甲状旁腺功能减退。在术后第1天检测iPTH低于15 pgml，结合术后第2天检测sCa低于1.90 mmol/L可高敏感与特异性地预测甲状旁腺功能减退。而术后第1天iPTH>5.8 pg/ml可基本排除发生永久性甲状旁腺功能减退。

2.1常规补充钙与VitD类似物

暂时与永久性甲状旁腺功能减退在处理策略上有所不同，常规治疗仍是补充钙与VitD及其类似物，目的是获得正常血钙范围的低值及正常血磷。目前，有多种钙与VitD相关制剂用于症状性低钙的处理。在选择恰当的VitD相关制剂时，重要的是要考虑其药代动力学、组织水平效力、起效时间、易于控制毒性等因素。

我们的处理经验：术后出现低钙相关的口唇、四肢麻木，甚至神经肌肉症状或sCa≤1.90 mmol/L，需静脉给予葡萄糖酸钙，直到口服碳酸钙D3并结合骨化三醇能维持血钙在1. 90 mmol/L以上，一般需静脉补钙1-3d，据血钙水平口服碳酸钙D3 1-2片，每日2-4次及骨化三醇0. 25 ug，每日1-2次。

出院后应每1-2周检测血钙、磷、iPTH水平。一旦血钙处在正常范围低值时，患者应口服稳定剂量的碳酸钙D3与骨化三醇，并每3-6个月监测血钙、磷、iPTH水平。由于永久性甲状旁腺功能减退的患者失去了通过肾小管系统重吸收钙的能力，易出现高尿钙及肾结石，可通过维持血钙在正常范围的下限而减小此类患者尿钙含量。

如24 h尿钙超过250 mg，给予噻嗪类利尿剂可减少尿钙分泌而维持正常血钙水平。显然，常规补钙及其VitD类似物存在一些缺点，包括窄小的治疗窗、易于高尿钙与高血钙等，促使我们研究其他治疗方式，比如PTH替代、旁腺白体移植等。

2.2 PTH替代治疗

如上所述，对永久性甲状旁腺功能减退患者的治疗措施，常规补钙及其VitD类似物显然不是最佳治疗，而PTH替代治疗潜在优势包括：降低口服钙与VitD类似物剂量、减少尿钙含量、减轻异位软组织钙化、改善骨质量及提高生活质量。目前，可利用的PTH替代有2种类型：特立帕肽(teripa-ratide)即人PTH(1-34)、全长分子即PTH(1～84)。

现有的研究显示：2者均能降低口服钙与VitD类似物剂量及增加骨转换指标( BTM)，同时维持血钙的稳定；仅PTH(1-34)皮下注射能减少尿钙排泌，而PTH(1-84)长期使用能在异常的骨重构动力学方面明显改善及使骨代谢恢复正常状态。因此，随着对PTH的深入研究，有望建立术后永久性甲状旁腺功能减退的标准治疗。

2.3自体与异体移植

白1909年Halsted完成首例狗的旁腺白体移植后，甲状旁腺移植就一直被外科医师所关注。近年来，因甲状腺全切除及中央区淋巴结清扫术广泛开展，术中甲状旁腺白体移植显得尤为重要。多个研究已经证实在甲状腺切除术中常规1-2个甲状旁腺白体移植几乎可排除术后永久性甲状旁腺功能减退。

甲状旁腺组织移植程序与医疗中心稍有不同，组织准备从切成薄片、切碎到浆糊状等。我们中心对在甲状腺切除术中难以保留的或血供明显受影响的甲状旁腺及经病理证实的可疑甲状旁腺组织，首先冰盐水保存，切成碎片，植入胸锁乳突肌。

甲状旁腺组织冰冻保存后白体移植已有一些报道，但仅少数病例获得了移植后相应的功能，故目前有学者质疑是否应冰冻保存甲状旁腺组织。然而，Agarwal等对1例在甲状旁腺次全切除术后出现持续低钙相关神经肌肉症状的37岁男性患者施行了冰冻保存的异体甲状旁腺组织移植后，随访2年显示仍存在分泌PTH的功能并维持正常血钙水平。

显然，如冰冻保存的异体甲状旁腺组织移植后能长期保持功能，对甲状腺术后永久性甲状旁腺功能减退的这部分患者的治疗将有重要意义。

2.4 甲状旁腺再生与功能重建

由于甲状旁腺组织形态相对简单、可移植，故甲状旁腺是体外发育研究的理想器官。Doherty等研究显示胸腺是内胚层器官及甲状旁腺样祖细胞的白体来源，体外能定向跨分化成甲状旁腺样细胞，恢复甲状旁腺功能；同期Doherty等研究也显示人胚胎干细胞、祖细胞在体外能定向诱导分化出甲状旁腺样细胞，能分泌PTH 。随着再生及干细胞医学的发展，甲状旁腺的再生与细胞的功能重建将成为甲状旁腺损伤后甲状旁腺功能减退治疗的理想途径。

3小结

随着喉返神经监测和损伤重建的防治获得明显进展后，而甲状腺术中甲状旁腺的辨识及其损伤的防治，就成为提高手术彻底性，维护术后生存质量，减少并发症的另一重要课题，仍是甲状腺外科医师面临的重要挑战。术中如何准确辨识与保护、损伤后如何合理处理还需要结合光学、药学、及再生医学等相关领域的发展。

文章摘自《中华内分泌外科杂志》2014年8月第8卷第4期P265-267

文章作者：杨治力 樊友本