关注乳腺的医源性病变/改变

乳腺医源性病变／改变是指乳腺疾病诊治过程中引起的损伤性和反应性改变，包括治疗行为，如放疗、化疗、手术切除等；活检手术，如针吸细胞学、粗针穿 刺、切取/切除活检、麦默通手术、电刀、纤维乳管镜、示踪等；隆乳充填物破裂引起的假瘤样反应；触诊、钼靶、B超检查的组织反应以及标本的固定、冷冻和制 片所引起的组织学改变。

近年来，由于乳腺临床诊治技术有了很大的发展，上述原因引起的医源性病变／改变也逐渐增多，因其可能干扰或完全掩盖对原发病变的诊断，而临床及病理医师对此缺乏必要的认识，所以有必要对乳腺医源性病变／改变进行强调，以引起临床及病理医师的更多关注。

诊 断医源性病变／改变最关键的问题是要掌握临床病史，鉴于国内病理送检单常过于简单，病理医师需要改变懒于向临床医帅求教、询问病史的习惯，把主动获取临床 病史作为常规病理诊断的一部分。另外，要熟悉医源性病变／改变的规律及形态特征，在不知道病史的情况下，要想到医源性病变／改变的可能。临床实践中常见的 医源性病变／改变的类型包括乳腺疾病治疗引起的病变／改变、乳腺穿刺后的改变和与隆乳有关的病变等。

一、乳腺疾病治疗引起的继发性和反应性病变／改变

l. 与化疗有关的病变：目前全身化疗不仅用于术后治疗，也用于术前化疗(新辅助化疗)。由于应用新辅助化疗的患者不断增加，病理医师必须熟悉化疗对乳腺肿瘤 (癌)和非肿瘤性组织的影响，还必须了解如何评估新辅助化疗的疗效。化疗引起的病变包括癌细胞的改变和非肿瘤组织的改变。

化疗对肿 瘤的影响包括癌细胞的改变和继发性瘤床反应。癌细胞的改变包括变性、坏死和凋亡3种变化。变性是指癌细胞胞质肿胀，绌胞间黏附性下降，胞质嗜酸性增强且出 现胞质内空泡，细胞核增大，核肿胀或核染色质聚集，出现空泡状染色质，也可出现多核细胞，部分病例肿瘤细胞可能与组织细胞难以区分。癌细胞坏死主要为凝固 性坏死，可伴有核碎片，呈点状或小片状，少数病例可出现大片状坏死。

细胞渊亡表现为细胞固缩，细胞表面平滑无突起，胞质深染、嗜酸性，核固缩，核染色质浓染，核分解形成核小体(又称凋亡小体)。继发性瘤床反应表观为纤维性或纤维黏液样间质，伴多少不等的组织细胞、淋巴细胞和异物巨细胞浸润(图1)、肉芽肿(图2)、含铁血黄素沉积和癌细胞的鳞状上皮化生。

正 常终末导管-小叶单位硬化，可有上皮细胞不典型性，间质血管增生。化疗后非肿瘤组织的改变与放疗后的改变相似，但相对较轻且缺乏一致性。间质有不同程度硬 化及炎性反应，可见大量泡沫状组织细胞及多核巨细胞，亦可出现肉芽肿及反应性间质巨细胞。乳腺小叶萎缩，腺泡变小，衬覆上皮变薄，亦可出现核增大、不规则 及核深染等，肌上皮相对明显。引流淋巴结亦可有纤维化及泡沫状组织细胞。

化疗后反应细胞与残留癌细胞的鉴别是病理医师的一个挑战性 的工作。残留散在、单个癌细胞常有化疗引起的形态学改变，而且往往分布在有明显纤维、血管组织增生及炎性细胞浸润的组织内，易与反应性细胞混淆。如化疗所 致终末导管小叶单位的不典型细胞与残留的导管内癌(或小叶癌化)细胞非常相似。

间质巨细胞和残存的浸润癌细胞类似，泡沫样组织细胞 可与空泡变性的癌细胞相似，多核巨细胞可与合体癌细胞类似等，其类似的形态学改变常会造成诊断困难。行细胞角蛋白及cD68等免疫组织化学染色有助于鉴 别。癌旁终末导管小叶单位的不典型细胞与残存导管内癌伴小叶癌化的鉴别，根据其结构特征及细胞异型性一般不困难。

2.与放疗有关的 病变：目前，国内因乳腺浸润性癌或导管内原位癌选择保乳手术结合局部放疗的患者日趋增多，其中部分患者因物理或影像学检查发现了新的异常，需要对照射过的 乳腺内病变进行再活检。放射治疗在杀伤癌细胞的同时也可损伤正常组织。本文我们主要介绍放疗对乳腺正常组织的影响。

长期照射或剂量 过大可引起乳腺硬度增加或硬化，照射区皮肤萎缩，甚至造成放射性溃疡及增加发生恶性肿瘤的危险。接受放疗部位的乳腺组织皮肤萎缩，有时可见皮下脂肪坏死结 节，非肿瘤组织的病变主要在终末导管小叶单位。小叶发生纤维性硬化，腺管上皮萎缩或消失，基膜增厚，残留上皮(包括化生的大汗腺细胞)和肌上皮出现不同程 度的不典型性。

不典型细胞体积增大，核出现畸形，着色加深，核仁小或不清楚，胞质嗜酸性并有空泡(图3)。这种不典型细胞常突向受 累的导管或腺泡管腔，但不显示增生性改变(如细胞复层化、极性或核分裂活性丧失)。病变显著的病例，小叶外比较大的导管上皮亦出现不典型性改变。间质可有 增生，亦可出现不典型成纤维细胞(图4A)及脂肪坏死(图4B)。纤维化严重者压迫腺管呈假浸润图像。植人放射或增强放射治疗可出现脂肪坏死和更多的不典 型细胞。

血管改变包括小血管硬化、平滑肌增生和内皮细胞肿胀及出现不典型性。放射性溃疡和普通溃疡不同的是无炎性反应带，不易愈 合，甚至会癌变。放射治疗后，患者可因乳腺肿物再次就诊。因放射原因乳腺上皮细胞、血管内皮细胞和成纤维细胞都可能出现不典型性，也可出现脂肪坏死结节。 针吸细胞学及粗针穿刺活检容易过诊断为导管内原位癌或浸润性导管癌。

3。与充填物及敷料有关的病变(图5～8)：近年来，乳腺疾病 的诊治有了很大进步，如粗针穿针后放置指示器，手术中和／或手术后应用各种生物性新型材料，如止血海绵、粘胶、充填物、缝线、敷料等，这些材料不管性状如 何，对人体来说都是一种异物，而且其品质也有差别，特别是假、冒、伪、劣产品，其质量很难得到保证，使用后将可引起医源性病变。

此类医源性 病变主要是形成异物性肉芽肿及反应性改变。目前，国内手术中应用的生物性材料很不统一，其引起的病变常表现为手术部位大小不等的肿物，如果是乳腺癌手术 后，通常会被误认为是肿瘤复发而行粗针穿刺或切除肿物送病理检查。其镜下病理形态学改变主要是形成异物性肉芽肿及纤维组织增生，亦可有程度不同的混合性炎 性细胞浸润，有时见有明显的组织细胞聚集，伴有感染者可有大量中性糙细胞浸润及泡沫状组织细胞。

此外，病变内可见各种异物，这些异物可存纤维胶原间质内呈片状、块状分布，也可在多核和／或单核巨噬细胞的胞质内。颜色可呈嗜伊红色、浅蓝色、无色或混合色，质地可为均质或细泡沫状，有的有折光性，从无定形到网状、环状、球状、索条状等不同的形状。

4． 与应用热刀有关的病变：临床在手术切除肿瘤、术中送快速冷冻病理检查、病变切取／切除活检时，为减少出血和组织损伤常采用新型手术刀具，某些手术刀(如电 刀等)能通过热效应对组织造成物理性损伤，导致病理诊断困难，甚至不能做也病理诊断。电力(热刀)造成的物理性损伤主要是蛋白质凝固，使组织细胞变性坏 死，组织结构破坏，模糊不清，细胞形态发生扭曲，核增大、不规则、嗜碱性增强，胞质嗜酸性增强或破碎，不能辨认细胞特征(很难判断病变性质)。

二、乳腺穿刺后改变

l. 乳腺内改变：目前，国内随着粗针穿刺活检的日益增多，与穿刺活检相关的改变／病变也随之明显增多，病变的程度和变化与活检方法(穿刺或切开手术活检)、初 次活捡与随后标本切除相间隔的时间等有关。主要表现为新近和陈旧性出血、组织坏死、急慢性炎性细胞浸润、异物巨细胞反应、肉芽组织和瘢痕形成等，而且可造 成上皮细胞的移位和埋陷。因为此种反应性改变不但可掩盖及混淆对固有病变的诊断，而且也易误诊为癌。

所以，病理医师应注意由于活检 (包括穿刺)而造成的病变，并给予应有的重视。穿刺所致损伤性改变主要围绕着针道，随时间长短病变可有不同的改变：(1)出血、变性及坏死：有程度不同的 充血、水肿、出血、变性、坏死。穿刺亦可造成原有病变(如乳腺增生性疾病、叶状肿瘤、导管内乳头状瘤等)的梗死，梗死区周边腺体的构型及上皮细胞也可出现 某些不典型性，坏死组织也可被挤入增生的导管内，易被误诊为导管内癌。

(2)炎性细胞浸润：出现不同程度的炎性细胞浸润，通常是混 合性炎性细胞，可以有中性／嗜酸性粒细胞，也可有淋巴细胞、浆细胞、泡沫状组织细胞及吞噬含铁血黄素的组织细胞。(3)纤维组织及血管内皮细胞增生：针道 及梗死区常有程度不同的肉芽组织、纤维母-肌纤维母细胞增生及纤维化。梭形细胞核可呈泡状，核仁清楚，亦可有较多的核分裂象，但通常无异常核分裂象；血管 内皮细胞也可有程度不同的增生，增生明显时，核大泡状，类似于上皮细胞，并可聚集成巢状，酷似浸润性癌。

(4)上皮成分的移位埋 陷：穿刺活检等可造成不同增生状态的上皮成分沿针道或近针道处移位埋陷，移位埋陷的良性上皮细胞呈单个、簇状或巢状分布，甚至形成微小腺体，其数量在不同 的病例差别很大，多时自数十个至上百个细胞簇／巢，其形态温和，缺乏异型性，常有致密的嗜酸性胞质，细胞核小或大而不规则，可固缩深染(常提示细胞退 变)，有时可见核分裂象。

间质内移位埋陷的肿瘤性(癌)上皮成分与周围导管内癌及导管内乳头状癌等有类似的形态特点(图9)。移位 进入脉管腔内(类似于癌栓)，呈巢团状分布，周边有空晕，酷似浸润性微乳头状癌(图lO)。鉴别导管内癌和浸润性癌非常重要，移位癌栓位于针道内，间有反 应性纤维组织增生，免疫组织化学染色上皮细胞膜抗原缺乏反转性着色，临近有原位癌组织等改变可与浸润癌鉴别。

(5)上皮脱落：可造成导管和囊肿衬覆上皮(正常或增生上皮)的脱落、聚集于腔内(可类似丁导管内癌)，弥散于黏液样间质内，酷似黏液腺癌。(6)化生性病变：穿刺道退变坏死及梗死机化过程可发生鳞状上皮化生，其邻近部位的导管和小叶上皮可见鳞状化生。少数病例穿刺部位可见鳞状上皮角囊肿(可能是表皮移位或导管上皮的鳞状化生所致)。

2. 引流淋巴结内的改变：引流淋巴结内也可出现移位的上皮细胞团，类似于转移癌。我们曾遇到l例此类病例，穿刺诊断为导管内癌，术中行前哨淋巴结冷冻切片检 查，发现淋巴结内有成片的癌细胞，诊断为转移癌(图11)。外科医师做了淋巴结清扫术，而手术切除标本病理诊断为导管原位瘤。

移位 埋陷的上皮主要有4种情况，一种是良性上皮(包括普通导管增生、乳头状瘤、复杂硬化性病变等)的移位埋陷，这类主要是良、恶性的鉴别；另一种是恶性上皮， 如导管内癌、导管内乳头状癌、实体性及包裹性乳头状癌的移位埋陷，这类主要是原位癌与浸润癌的鉴别；三是上皮移位到脉管脏内，特别是淋邕血管腔隙内，要区 别是上皮移位还是真正的脉管内瘤栓；四是穿刺移位的上皮引流到淋巴结，此时要鉴别是上皮移位引流到淋巴结还是转移癌，确定为转移癌还要考虑到是原位癌穿刺 引流到淋巴结还是真正的浸润性癌转移。

乳腺病变穿刺诊断是否能造成肿瘤细胞种植／扩散?这是随着穿刺诊断的日益增多人们越发关注的 问题。虽有报道显示穿刺引起的肿瘤细胞种植可导致肿瘤复发，但目前尚无更多循证医学的证据。至于肿瘤细胞脉管内移位是否能引起淋巴管／血管播散，更是缺乏 有说服力的资料，这方面的问题应重视和进一步研究。

三、隆乳后继发性病变 。

国内女性兴起隆乳(隆胸)已有20余年 的历史，早些年主要使用硅胶制品(包括假体)，也有用自体颗粒脂肪，甚至用生理盐水或液体石蜡假体隆乳；近年来又增加了水溶性聚丙烯酰胺凝胶(如奥美定) 注射隆乳等。随着时间的延长，与隆乳相关的并发症及继发病变越来越多地显现出来。病变的程壁与隆乳剂的质量、机体的反应及是否有感染等因素有关。隆乳引起 的病变包括隆乳剂假瘤、脂肪坏死等，另外也可能与淋巴瘤或乳腺癌的发生有一定关系。

l.隆乳剂假瘤：隆乳剂假瘤多见于中青年女性，隆乳术后 至发现肿块的问隔时间从3个月到1O年不等，常有乳腺不适，可触及界限不清、活动度差的硬结或肿块，压之疼痛，可引起乳腺硬化变形，亦可出现同侧胸壁、上 臂或腋下，甚至腹股沟淋巴结的肿大。硅胶囊破裂者可出现全身症状。

自体脂肪组织隆乳可引起脂肪组织坏死及伴发病变，坏死液化的脂肪除可引流到腋下淋巴结外，甚至可移行到腹部或腹股沟处形成肿块，临床易误诊为癌。隆乳剂假瘤的病理变化因隆乳剂植入／注入体内的时问及机体反应程度的不同，病变的表现也不完全一样。

大 体观察一般为界限清楚的结节，主要病理改变包括：(1)隆乳剂：隆乳剂在病变组织中不均匀分布，呈无定形的淡染物质，偏振光下不表现双折光性，常被组织细 胞吞噬而出现在组织细胞和／或多核巨细胞的胞质内，也可进入导管和小叶腺腔或位于增生上皮之间。硅胶及水溶性聚丙烯酰胺凝胶等镜下类似黏液-黏液湖(图 12)，特别是在冷冻切片诊断时，应注意与黏液癌和黏液性囊肿鉴别。

(2)组织坏死及急性炎性反应：病变组织内可出现固有乳腺组 织、脂肪、肌肉组织的坏死，周围有中性粒细胞和嗜酸性粒细胞浸润，在继发感染时有更明显的化脓性炎和炎性坏死。(3)慢性炎及异物肉芽肿：组织内常有淋巴 细胞、浆细胞、泡沫细胞浸润，亦可见反应性异物性巨细胞及异物性肉芽肿。

(4)纤维组织增生及瘢痕形成：病变内有不同程度的肉芽组织、纤维组织增生，机化、胶原化及瘢痕形成及鳞状化生。(5)纤维包囊形成：植入的假体周围可形成纤维性包囊，包囊有不同程度的纤维化、慢性炎性细胞浸润、脂肪坏死、肉芽组织、组织细胞和异物巨细胞反应，表面可有纤维素沉积及滑膜细胞化生(图13)。(6)少数病例可伴有上皮的明显增生和／或不典型增生。

2. 隆乳剂与肿瘤的关系：有报道显示隆乳可发生淋巴瘤或乳腺癌，因此隆乳与肿瘤的关系一直是争论的焦点。2012年wHO乳腺肿瘤分类提出了与隆乳相关的间变 性淋巴瘤激酶(ALK)阴性的间变性大细胞淋巴瘤，明确指出隆乳可诱发淋巴瘤。文献中亦有伴发浸润性癌(如浸润性导管癌、鳞状细胞癌等)的报道，我们亦观 察到浸润性癌间质内可见片状蓝色胶样隆乳剂，局部癌细胞胞质内亦可见淡蓝色细颗粒—丝状隆乳剂，导管原位癌内也见有类似异物(图14)。

文 献共检索到50例与乳房重建或植入假体相关的ALK阴性的间变性大细胞淋巴瘤。从假体植入到淋巴瘤发生的中位时间为8年，硅胶和生理盐水假体均可发生(前 者比例更高)，临床上通常为单侧乳腺病变，镜下观察肿瘤常位于假体的纤维包膜内，具有间变性大细胞淋巴瘤的组织学及免疫表型特点。

3.引流淋巴结的改变：自体脂肪组织隆乳者或假体破裂后进入引流淋巴结或间接引起的反应性改变，可引起腋窝淋巴结囊组织细胞增生，噬脂性泡沫状组织细胞浸润，或可有硅胶结晶或空隙，病变也可累及淋巴结皮髓质(图15)。

四、医源性脂肪坏死

医 源性脂防坏死是指行穿刺、手术、放疗等医疗行为之后，乳腺实质内脂肪组织发生的坏死，包括普通型脂肪坏死和膜状脂肪坏死。普通型脂肪坏死多发生在成年人， 病变早期可在乳房皮下形成无痛性肿块，直径约2～5cm，边界不清，也可出现乳头溢液和腋下淋巴结肿大。晚期肿块固定，质硬，可与皮肤粘连，致使皮肤下陷 和／或乳头变形。乳腺影像学常表现为有毛刺状包块，含有斑点状或大的不规则钙化灶。临床及影像学均常易误诊为癌。

特别是在曾实施保 乳手术和放疗的患者，脂肪坏死和复发癌的临床鉴别尤其困难。早期脂肪细胞皂化性变性、出血和坏死，坏死脂肪融合成大小不等的空泡，或呈均质伊红色。病变进 展期表现为坏死灶及其周围出现单核／组织细胞、泡沫状噬脂细胞、多核异物型巨细胞(脂性肉芽肿)，伴有不同程度的淋巴细胞、浆细胞、嗜酸性粒细胞浸润和纤 维组织增生，亦可伴有含铁血黄素沉积。后期纤维组织透明变、瘢痕化，可伴有胆固醇结晶和钙盐沉着。

膜状脂肪坏死病变组织内有大小不等的囊腔，腔面被覆有均质嗜酸性膜样物(图16)，表面可呈波浪状或刷状缘样改变，亦可出现突起或呈假乳头样结构，有的膜状物上有局灶聚集的吞噬细胞、部分膜状物脱落在囊腔内。囊腔周固有泡沫状细胞、异物型多核巨细胞及混合性炎性细胞浸润。

五、其他医源性改变

某 些导管内病变有时需要行乳导管镜检查或注入示剂(美兰、墨汁等)指示手术范围，乳导管镜检查可引起导管内病变或更大范围的坏死或梗死。特别是术中快速冷冻 诊断时，注射到导管内的染料可污染周围组织，形态可类似于黏液，或掩盖原发病变，造成诊断困难。目前，许多医源性病变并没有得到很好的认识，随着乳腺疾病 诊治技术的不断发展，还可能会导致新的医源性问题，值得进一步关注和提高认识。

知晓患者是否曾有穿刺手术历史，对建立正确的诊断及鉴别诊断 思路常能起到决定性作用。医源性改变包括：(1)良性病变的医源性退变坏死，再加上腺体和上皮出现不典型性，特别是在冷冻切片诊断时，容易与癌混淆。 (2)医源性坏死组织机化及纤维组织增生可引越纤维母细胞-肌纤维母细胞明显增生，梭形细胞密集，而且可有不典型性和核分裂增多，与乳腺梭形细胞癌或良性 ／低度恶性软组织肿瘤不易区别。

(3)脂肪坏死中的脂性肉芽肿、噬脂性细胞需要与组织细胞样癌、富于脂质的癌等鉴别。(4)导管内 增生性病变的上皮可埋陷移位至间质和／或脉管内，造成浸润性癌和脉管内癌栓或淋巴结转移的假象，应与浸润性癌鉴别。(5)电刀等的热损伤使组织细胞变形、 退变、坏死，特别对导管内增生性病变的诊断及鉴别影响较大，也可导致无法判断切缘状况，更增加冷冻诊断的难度。(6)引流淋巴结内的组织细胞吞噬硅胶、生 物性敷料、脂质、黏液等可呈印戒细胞样，易误诊为转移的癌细胞。

文章摘自《中华病理学杂志》2014年4月第43卷第4期P221-225

文章作者：张祥盛 丁华野