在我国，肝细胞癌大多在肝硬化基础上经过多级分化演变而来。这个环节包括再生结节（regenerative nodules，RN）、低级发育不良结节（10w grade dysplastic nodule，LGDN）、高级发育不良结节（high—grade dysplastic nodule，HGDN）和HCC。DN即是原发性肝细胞癌癌前结节。小肝癌（sHCC）是指直径≤2cm的癌结节，又分为早期肝癌（early HCC，eHCC）和进展期sHCC。现对肝癌前结节和小肝癌结节的影像鉴别诊断方法及应用进展综述如下。
一、癌前结节和小肝癌结节的超声鉴别诊断方法及应用进展
1、传统的超声检查方法：常规二维超声（2DUS）对DN的检出率低，有报道仅为1.6%，且与eHCC回声有明显交叉。彩色多普勒（CDFI）和脉冲多普勒（PW）检查对DN与sHCC的鉴别有一定价值。Tanaka认为结节内搏动性血流、搏动性传人的动脉血流及流出结节的持续性血流是HCC典型的CDFI表现。肝癌血流总体上为高速高阻型，结节内收缩期峰血流速度（PSV）>0.4 m/s，阻力指数（RI）>0.6阈值对鉴别病变的良、恶性有一定意义。对于分化较好的eHCC，由于动脉血管较少，血流速度低，使得CDFI对DN与eHCC难以鉴别，同时对于一些乏血供sHcC也难以检出。彩色能量成像（CPA）检查有较高的空间分辨率和信/噪比，对小血管的低速血流更敏感，受角度、方向的影响小，无混叠现象。Lecioni等认为cPA的敏感度和特异度与血管造影相近，在低回声结节中，对血流的检测甚至优于血管造影。三维彩色血管能量成像（3DcPA）能计算肿瘤血管占总体积的百分比，因此较二维超声能更真实地反映病变的血供情况。但CPA和3DCPA不能显示血流的方向和速度，也无量化标准，且易受脏器活动的影响而产生伪像。上述传统的超声检查方法对于位置较深及肝脏左外叶边缘及右膈下的病灶均容易漏诊，因此近年来在肝癌的早期诊断中应用不多。
2、超声造影技术（CEUS）：以往研究表明，CEUS与计算机体层成像（cT）和磁共振成像（MRI）在肝小结节的筛查与定性方面具有相同的敏感性和特异性。一般认为DN与周围肝实质同步增强，20%病灶动脉期晚于周边肝实质增强，余期呈等增强，可能与DN有完整或不完整的纤维包膜形成有关。当DN变性坏死或伴大量炎细胞浸润时超声造影可全程无灌注。sHCC的超声造影主要表现为动脉期明显快速强化，门静脉期及延迟期造影剂排出，而周边肝实质开始强化，病灶内回声强度明显低于周边肝实质。文献报道此种“快进快出”的强化模式占80%以上。HCC造影剂开始排出的时间与结节的细胞分化程度相关，高分化HCC较中低分化HCC排出慢。因此，分化较好的eHCC常常呈现“快进慢出”的强化模式。这可能是由于高分化eHCC多有门静脉和肝动脉双重血供滋养，在动脉相造影剂全部由肝动脉快速灌注而在门脉相造影剂大部分从门静脉持续灌注，从而造成“快进慢出”的组织病理基础。
20世纪90年代以来，超声造影剂的不断发展使得超声造影技术不断发展成熟，其在肝癌早期诊断中的应用也日益广泛。Sonazoid是一种新型的全氟化碳微泡造影剂。其在肝实质停留时间较长，注药后60~120 min内均可显示，且在低机械指数下即能完成检查，减少了微泡的破坏率。Sonazoid提供的稳定的库否期（血管后期）克服了以往超声造影动脉期持续时间短不利于整个肝脏的扫描及小病灶的检出等缺点。同时由于其可视性好，应用非高端设备即能完成，对操作者技术水平和设备的依赖减小等优点得以在临床推广应用。Sonazoid主要由网状内皮细胞吞噬。因肝脏恶性肿瘤缺乏库否细胞，所以在库否期常表现为灌注缺陷。Kudo等提出了Sonazoid超声造影的“缺陷再灌注”法，即观察肝脏的库否期灌注缺陷区，然后再次注入Sonazoid，此时出现明显的动脉灌注，则为“缺陷再灌注阳性”。“缺陷再灌注阳性”高度提示为肝癌。此方法可用于sHCC的探测，在sHCC的探测中敏感性甚至高于多层螺旋CT。Son—azoid的出现使得超声造影不仅能应用于HCC与肝脏良性病变的鉴别、HCC分化程度及经导管肝动脉化疗栓塞术后疗效的评价、细针穿刺引导等，对射频消融术中引导及术后复发灶的检出、HCC的临床分期及治疗方案的选择均具有重要作用。
二、癌前结节与小肝癌结节的CT鉴别诊断方法及应用进展
1、CT平扫和三期增强：一般认为，DN平扫表现为低密度或等密度结节。因结节小以及它和早期肝癌主要由门静脉供血的特点，增强扫描后，这两种结节常常与肝实质呈同步强化，难以检出。Lim研究认为，60%~70%的DN在动态三期CT增强检查中表现为等密度，也就是说仅有约35%的DN在CT增强检查中得以显示。虽然在动脉期显示与肝癌相似强化的DN也偶有报道，但这仍为较少见的情况。在能够检出的DN中，门静脉期和平衡期显示为低密度的情况则相对常见。Takayasu等报道大多数eHcC在CT增强的动脉期或延迟期表现为低或等密度，仅5%的eHCC在动脉期表现为高密度。由此可见eHCC与DN的CT表现特征重叠较多，要准确地对二者进行鉴别仍然存在很大的困难。进展期sHCC以动脉供血为主，因此具有典型的“快进快出”强化特点。少数少血供HCC无明显动脉期强化，因此动脉期无强化不能作为排除恶性病变的标准。
2、肝动脉造影CT（CTHA）和经动脉门静脉造影CT（CTAP）：cTHA和CTAP可以反映肝硬化癌变过程中血流动力学变化，因此有助于肝脏良恶性病变的鉴别，是HCC早期诊断较敏感的方法。随着肝硬化结节恶性程度的提高及伴随的血流灌注变化，CTHA和CTAP也呈现出大致的渐进性变化过程。Hayashi等将肝硬化结节的CTHA和CTAP表现特征均分为四种类型，并对各表现类型所对应的肝硬化结节的不同组织病理学类型进行了总结，详见表1。 
CTAP和CTHA为肝癌的早期诊断及临床治疗方案的确定提供了重要的指导作用，尤其是对于≤3 cm的病灶具有重要的价值。但由于创伤性使其在临床的推广应用受到限制。
3、CT灌注成像：CT灌注成像作为一种CT功能成像能在显示形态学变化的同时反映活体的血流动力学变化并进行定量与半定量分析。常用的肝脏CT灌注参数有：肝血流量（HBF）、肝血容量（HBV）、对比剂平均通过时间（MTT）、毛细血管表面通透性（Ps）、肝动脉灌注指数（HAI）、肝动脉灌注量（HAP）及门静脉灌注量（HPP）。与正常肝组织或肝硬化组织相比，肝癌及周围浸润区域的CT灌注参数大体变化为HAP、HAI、HBF、HBV上升，HPP下降，其中以HAP、HAI的诊断效能最佳。文献报道当HAI临界值设定为0。308时，对鉴别肿瘤与肝硬化的敏感度为100%，特异度为90%。另外，通过分析瘤体边缘的HPP还可判断HCC的生长特征并提示肝癌患者的预后，也有利于指导I临床选择合适的肝切除范围。虽然CT灌注成像在肝硬化及肝细胞癌方面的应用研究均有报道，但是对于癌前病变即发育不良结节与癌结节的CT灌注参数临界值还缺乏研究。相信随着更先进扫描设备及后处理软件的开发及全肝灌注扫描的应用，能够使CT灌注成像在肝硬化实质内进行可疑病灶的检出，并在此基础上测量灌注值、鉴别结节的良恶性成为可能。
三、癌前结节与小肝癌结节的磁共振成像（MRI）鉴别诊断方法及应用进展
1、MRI平扫和动态增强：典型的DN在MRI上表现为均匀的T1WI高信号、T2WI低信号改变。但是Macarini的研究中仅有33%的DN表现为T1WI高、T2W1低信号，67%在T1WI、T2WI均表现为等信号。含铁DN在T1WI、T2WI均表现为低信号。DN在T2WI上几乎不表现为高信号。当DN发生梗死时，在T2WI上为高信号，但是这种情况较罕见。钆造影剂增强后三期扫描表现一般与周围肝实质无明显差别。少数可出现类似HCC的动脉期增强，说明一部分DN有增多的动脉供血。因此，如果原为低信号的DN结节，在复查的T2WI上表现为略高信号，高度提示DN癌变。动脉血供增加也是DN癌变的一个危险信息。MRI动态增强扫描能较好地反映病灶的动脉血供变化，结节动脉期强化或无明显强化的结节中出现明显强化的小结节，即“结节中结节”，均高度提示癌变的可能。门脉期及延迟期造影剂的排出也高度提示HCC。T1WI低、T2WI高信号是sHCC的典型表现。少数sHCC在T1WI上为高信号，。可能与脂肪、铜及糖蛋白的成分有关。当sHCC细胞发生脂肪变性时，T1WI压脂后信号减低。另外sHCC具有不同程度的假包膜，T1WI显示肿瘤包膜敏感，呈低信号带。动态增强早期包膜不强化。晚期及延迟期因包膜内的对比剂扩散和滞留的时间长而病灶内的对比剂已开始排出，故包膜呈欠规则的环形高信号带。
2、核磁靶向对比剂的应用：一般情况下，肝硬化癌变过程中伴随的血流动力学变化是影像学上发现和诊断HCC的病理基础。但是实际上乏血供及血供不典型的HCC亦不少见。此时CT增强与灌注、常规MRI增强及超声造影等单纯依靠血流灌注变化的检查方法很难对这些病灶做出诊断。核磁靶向对比剂的应用克服了这一缺点，提高了这些病灶的检出率。超顺磁性氧化铁（SPIO）是一种以网状内皮系统为靶向的特异性造影剂，在体内主要由肝内库否细胞摄取清除。DN结节内有库否细胞存在，可摄取SPIO。肝癌结节内不含库否细胞，不能摄取SPIO。含SPIO组织T2值降低，在T2WI上表现为低信号，不含SPIO的组织则在T2WI上表现为高信号。利用SPIO这一特性，将其作为造影剂行MRI检查来测定肝内库否细胞的数量及功能，有助于对肝内DN和sHCC作出准确的诊断。Gd—EOB-DT—PA是一种新型的肝细胞特异性造影剂，约50%被肝细胞摄取，而后经胆管排出，另有50%经肾脏排出。所以Gd—EOB-DTPA既是一种肝细胞特异性对比剂，又能使肝脏血管、血窦强化。对比剂进入肝细胞后与蛋白质互相作用，使细胞内环境微黏稠性增加，Tl弛豫增强，表现为肝胆管期T1WI高信号。Sun等报道95.4%的HCCs在Gd—EOBDTPA的肝胆管期表现为低信号。Gd—EOB-DTPA提供的肝胆管期对高分化的eHCC、乏血供HCC及≤1 cm的HCC的检出率高于多层螺旋CT、CTAP、CTHA和常规MR动态三期增强。少数HCC在肝胆管期T1WI表现为异常的高信号，病理检查这类癌细胞均分化较高且具有旺盛的胆汁分泌功能。癌前结节（DN）在肝胆管期多数表觋为等或高信号，因此Gd—EOB-DTPA对DN和eHCC的鉴别具有重要意义。
四、问题与展望
目前，对于表现典型的癌前结节及小肝癌结节，通过超声、计算机体层摄影（CT）、磁共振成像（MRI）等影像检查方法做出正确的诊断并不困难。但是，一些不典型病灶仍需通过影像学、血清肿瘤标志物及其他临床资料来进行综合诊断。如何找到一种经济、无创、准确、早期的诊断方法，还需进一步研究确认。分子影像学的兴起可从分子水平全面深入地展示疾病发生发展的规律及影像学表现，有助于检测出肿瘤早期的生物学特性，如癌前分子改变、基因变化、肿瘤细胞标志物、生长动力学等，将为肝癌早期诊断提供一种新方法。 | 
