放射治疗中食管癌临床靶区确认的争议与共识

放射治疗作为食管癌的主要治疗手段之一，占有不可替代的地位，．然而经过根治性放化疗的患者2年生存率仅为30％一40％，局部失败率达50％。食管癌临床靶区(clinical target volume，CTV)的准确勾画对放疗的疗效具有重要影响，然而临床靶区在大体肿瘤区(gross tumor volume，GTV)的基础上外扩多少目前尚无统一标准，不同国家、不同医疗机构甚至不同的医生之间观点存在差异。

一、c1V的概念

基于国际辐射单位与测量委员会(Intemalional Commission on Radiation Unites and Measurements，ICRU)52号和62号报告的定义，GTV指肉眼可见的病灶，即通过临床检查或影像学检查能够确定的具有一定形状和体积大小的恶性病变，包括转移淋巴结和其他部位转移灶。CTV则包括GTV和需要杀灭的亚临床恶性病交的侵袭范围。

二、食管癌CTV的构成

食管癌的CTV。应包括原发肿瘤、亚临床病灶和淋巴结预防照射区。对于从GTV到CTV的外扩边界大小国内外学者尚未达成一致意见。在普通放射治疗模式下，食管癌亚临床病灶的确定多为上下方向各外扩3～4 cm，食管管周外扩1～2 cm，这种模式在精确放射治疗时代是否适用，还需要寻找循证医学证据。

(一)基于病理金标准的思考

病理学研究显示，食管癌的CTV往往由主瘤和次级肿瘤病灶构成，次级肿瘤病灶包括直接浸润(direct invasion，DI)、壁内转移(intra—mural metastasis，IMM)、多中心起源病灶(multicentric occurrence of lesions，MOL)、脉管受侵(vascularinvasion，VI)、淋巴结微转移(1ymph node microscopic metastasis，LNMM)和孤立性瘤细胞(isolated turnout cells，ITC)等。Kuwano等通过病理连续切片研究了食管癌主瘤旁的DI、IMM、血管和淋巴管受侵的发生和预后的关系，结果显示，同时出现这些次级肿瘤病灶的患者预后较差。结合临床实践经验，我们认为，食管癌次级肿瘤病灶的发生与预后密切相关，出现次级肿瘤病灶越多则预后越差。

1．DI：DI包括主瘤周黏膜内、黏膜下和肌层各方向浸润性生长的次级肿瘤。Kuwano等报道，DI为1．2～9．5 mm，平均4．1 mm。Tsutsui等的研究数据显示，DI多在30 mm以内。

2．IMM：又称跳跃式转移。食管癌发生IMM的判定标准：(1)与原发肿瘤间具有明确的界限；(2)局限于食管壁内；(3)黏膜下肿瘤无原位癌侵袭；(4)与原发肿瘤的组织学类型相同；(5)无血管内生长的证据。不同文献报道，IMM的发生率在4．2％一26．0％之间，IMM与原发灶的距离为O．1～13．0 cm，头端最大值为13．0 cm，尾端最大值为9．5 cm(表1)。大多数研究均表明，IMM明显影响食管癌患者的预后。然而，IMM的发生率以及转移的距离仍难以明确并达成一致。Kato等的研究表明，IMM与淋巴结转移具有较强的关联。

3．MOL：MOL需要与非食管起源同时发生的重复癌、IMM等鉴别，因此要依据严格的诊断标准：(1)经组织病理学证实；(2)MOL间被正常黏膜分隔，主瘤与次级肿瘤同时存在；(3)主瘤一般较大并且侵袭较深；(4)次级肿瘤病灶均含有上皮内癌，包括重度非典型增生和原位癌(排除转移瘤的可能)；(5)局限于食管内。而那些继发于原发食管癌治疗后1年的肿瘤，一般被称为异时性多发食管癌，不属于MOL的范畴。

不同文献报道，术前未接受任何治疗的食管癌MOL发生率较高(20．2％一31％)，次级肿瘤距主瘤的距离头端为O．88～7．14 cm，尾端为0．57～6．26 cm(表2)。术前放疗能降低食管癌的MOL发生率。Kuwano等报道，接受术前放疗组MOL的发生率为11．7％(19／162)，而未接受术前放疗组MOL的发生率为25．6％(11/43)。Tsutsui等的研究证实了上述结论，303例食管癌患者(其中280例接受过术前放疗)MOL的发生率仅为5．61％(17／303)。提示放疗可以杀灭部分MOL。MOL对预后具有不利影响，但尚未见单独描述MOL与预后关系的报道。

MOL的发生多与生活习惯等有关，其危险因素多为男性、严重嗜烟酒、有上消化道肿瘤家族史等。对存在此类危险因素的食管癌患者应进行仔细检查，放射治疗中构成CTV的外扩边界可适当增加。

4．VI：VI包括淋巴管和血管的肿瘤细胞浸润以及瘤栓形成。Lam等对食管鳞癌的研究显示，血管浸润的发生率为16．67％(16／96)，多见于肿瘤基底部，偶见原发肿瘤的远处，距主瘤最远可达5 cm。相关文献显示，早期表浅型食管鳞癌的淋巴管受侵的发生率为13．89％(15／108)，而以中晚期为主的食管鳞癌淋巴管受侵的发生率为39．07％(143／366)]，食管腺癌淋巴管受侵的发生率为49．89％(229／459)。上述研究均表明，淋巴管受侵是影响食管癌预后的重要因素，却均未评估淋巴管受侵部位与主瘤的距离。VI不仅构成CTV的局部病变，对淋巴结转移和远处转移也具有重要影响。有研究表明，肿瘤周围淋巴管受侵，尤其是水平部分淋巴管受侵，预示着较高的区域淋巴结转移概率。

5．LNMM与ITC：淋巴结内肿瘤细胞浸润在0．2～2 mm之间称为LNMM，<0．2 mm时定义为ITC。两者均属于常规病理检查难以发现的隐匿性转移灶，免疫组织化学技术的进步使得更多的隐匿性淋巴结转移被发现。Koenig等通过对常规病理检查淋巴结阴性的食管鳞癌、腺癌进行免疫组织化学检测显示，LNMM的发生率为34．25％(25／73)，发生LNMM的患者5年生存率为30％，明显低于未发生LNMM患者的5年生存率(76％，P=0．02)，但该研究未说明发生微转移淋巴结的位置。Natsugoe等对食管鳞癌LNMM和1TC发生的位置进行研究显示，与常规光镜检查发现的单独转移的位置相似，胸上段食管癌主要发生在喉返神经区，胸中段与胸下段食管癌多发生在喉返神经、食管周和胃周的淋巴结区域，而且同为NO期的患者肿瘤侵袭越深LNMM发生率越高。

(二)临床实践的结果在放疗过程中，由GTV外扩至CTV正是基于对上述亚临床病变的考虑。我们通过对胸段食管癌靶区勾画模拟计划制定的初步研究显示，在放疗计划中，外扩边界对计划靶区和危及器官具有双重影响。

1．亚临床病灶：上述病理学研究显示，亚临床病灶应包括DI、IMM、MOL、VI等次级肿瘤。由于次级肿瘤的发生位置距主瘤较远，在食管癌放疗照射野的发展过程中曾一度出现全食管、全纵隔照射的大照射野。美国肿瘤放射治疗协作组(RTOG)85-01和RTOG94-05试验也应用了扩大照射野进行治疗，然而结果显示，照射野扩大化并未提高肿瘤的局部控制率和患者的生存率，反而会为患者带来不可耐受的毒性反应。

既然扩大野照射未能获益，那么谨慎地应用小野照射结果如何呢?Buaon等回顾性分析接受根治性放化疗的食管癌患者145例，所有患者均执行相同的亚临床病灶外放边界，即在腔内超声和(或)CT确定的原发灶GTV上下方向外放2 cm，食管管周外放1 cm，不进行淋巴引流区预防性照射，照射剂量50 Gy，25次，5周内完成。结果显示，96％的局部失败发生在照射野内。Gao等对食管鳞癌亚临床病灶的病理对照研究似乎支持这一观点，认为94％的食管鳞癌亚临床病灶需要外放30 mm的距离。这两项研究提示，较小外放范围是可以接受的，并不会提高局部失败的风险。受入组患者数量限制，相关问题尚需进一步研究。

2．淋巴结预防照射区：食管的淋巴引流和淋巴结分布广，可位于颈部和上腹部之间的任何区域。食管癌早期即可发生食管周围淋巴结受侵，区域淋巴结的跳跃转移是食管癌较常见的现象。淋巴结预防照射区应包括常规影像检查无法发现的病理转移、LNMM和ITC。Nishimaki等对51例早期黏膜下食管癌行扩大根治术的患者进行回顾性分析显示，29例淋巴结转移的患者中有24％发生跳跃转移。Hosch等报道，86例食管癌患者手术切除1584枚淋巴结，跳跃1站或多站淋巴结转移的概率为34％；胸段食管癌的淋巴结转移率约为70％，最常见的转移部位为贲门旁、胃小弯淋巴结和右侧喉返神经淋巴结。不考虑食管癌的发生部位和原发肿瘤的T分期，颈部淋巴结的转移率约为35％，纵隔内和腹部淋巴结转移率为45％，在纵隔淋巴结中最常受累的是双侧喉返神经、隆突和食管旁淋巴区域，而在腹部则以贲门旁淋巴结最常见。

手术后的病理结果对淋巴结预防照射区的勾画是否具有指导意义，需要在预防性照射高危转移区域与治疗可耐受性之间进行权衡。对于治疗前分期为NO的患者是否需要照射淋巴结预防照射区，Nakamura等对95例术前临床分期为NO的患者进行了分析，胸上段、胸中段、胸下段和腹段食管癌的淋巴结转移率分别为37．5％、32．5％、46．0％和70．O％，认为肿瘤的位置与淋巴结转移的发生率有关，并建议胸上段和胸中段食管癌患者不必预防性照射腹腔淋巴结，胸中段和胸下段食管癌不必预防性照射锁骨上区。Huang等通过对1077例食管鳞癌手术后淋巴结转移规律的分析，提出了更为详细的淋巴结预防照射区勾画建议：胸上段食管癌淋巴结预防照射区，上界包括颈段食管旁和双侧锁骨上区淋巴结，向下包括气管隆突下淋巴结；胸下段食管癌淋巴结预防照射区，上界包括气管隆突下淋巴结，下界包括胃左淋巴结和肝总动脉旁淋巴结；胸中段食管癌淋巴结预防照射区的确定应根据肿瘤位置，一般状况较好的患者宜较全面地包括纵隔内淋巴引流区。

三、共识与展望

食管癌的CTV应该尽可能覆盖全部需要杀灭的亚临床病灶，既不能因为个别次级肿瘤距离主瘤较远，而盲目地进行全食管或全纵隔照射；也不能因为次级肿瘤距离主瘤较近，过度地缩小外照射边界。比较精准的办法是利用PETCT、腔内超声等先进的影像手段对亚临床病灶进行检测与预判，再根据食管癌的病理类型、分化程度、T分期、肿瘤长度、淋巴结状态等，并参考患者性别、烟酒嗜好程度、上消化道肿瘤家族史等进行合理的CTV勾画，可以带来提高肿瘤控制率和减少并发症的双重受益。

目前，食管癌亚临床病灶的确认仍然是放射肿瘤学家、病理学家和影像诊断学家关注的热点与难点。相信随着分子影像学与病理技术的紧密结合，对食管癌临床靶区的判断将更为精准，将有更多的患者能从放射治疗中获益。