当前中国结直肠癌诊治所面临的问题和挑战

过去20年中，中国结直肠癌领域展现出前所未有的繁荣局面，成为国内学术交流的热点。在外科领域：腹腔镜结直肠癌手术的根治性及微创带来的优越性已经得到普遍认可，并在国内迅速推广;单孔腹腔镜手术、自然腔道内镜手术(NOTES)、3D腹腔镜手术和机器人等微创技术在临床相继推出；

早期结直肠肿瘤可通过内镜黏膜切除术(EMR)、内镜黏膜下剥离术(ESD)和经肛门内镜微创手术(TEM)技术进行局部根治性切除；直肠癌超低位吻合和经肛门内外括约肌间切除术(ISR)等各种保肛手术不断涌现，极大地提高了直肠癌手术的保肛率；由于全直肠系膜切除术(TME)的应用及对盆腔内脏神经的保护，患者的性功能和排尿功能得到了很好的保护；

超声刀、Ligasure的出现提高了肿瘤切除的效率，并显著减少了手术过程中的出血；各种吻合器的相继应用不仅使得肠道重建更为便捷，还明显降低了吻合口瘘、出血和狭窄等并发症的发生率；TME、完整结肠系膜切除(CME)、环周切缘(CRM)以及肛提肌外腹会阴联合切除术(ELAPE)等理念的提出和临床实践保证了结直肠癌手术的根治性；快速康复外科的发展显著地缩短了患者手术后的康复时间。

在内科领域：希罗达、奥沙利铂和伊立替康等化疗药物相继推出，其疗效亦得到全球患者的广泛认可；西妥昔单抗和贝伐单抗等分子靶向药物的出现，不仅在晚期结直肠癌中显示出显著的疗效，还揭开了结直肠癌个体化治疗的新时代。在放疗领域：三维适形放疗技术和三维调强放疗技术相继出现，在保证放疗疗效的同时，降低了放疗带来的难以逆转的不良反应。

多学科综合治疗团队(MDT)模式的形成，有效地整合了结直肠癌诊疗各个学科的优势，显著地提高了结直肠癌的整体治疗水平。

但是，在这一片繁荣的背后也暴露出一系列问题，如在结直肠癌发病率快速上升的情况下筛查工作尚未普遍开展、结直肠癌的诊疗欠规范、结直肠癌发生发展机制的研究甚少以及缺乏中国特色的临床RCT研究等，下面将着重针对我国当前结直肠癌诊疗工作所面临的问题和挑战进行阐述。

一、结直肠癌的预防和筛查

从全球来看，结直肠癌目前是第三常见肿瘤和癌症，第四常见致死原因。随着近几年生活方式的改变，我国结直肠癌发生率不断上升，2012中国肿瘤登记年报显示，肿瘤发病的排位中，结直肠癌首次超过胃癌，跃居第2。

80%的结直肠癌是由腺瘤性息肉演变而来，癌变前有长达10年的良性肿瘤发展阶段，该时间窗为结直肠癌的预防和早期诊断提供了有利的时机，该特性也使得结直肠癌成为为数不多的可以通过筛查降低发病率和死亡率的恶性肿瘤。

以美国为代表的发达国家也经历过结直肠癌快速上升的阶段，但近10多年来呈逐渐下降趋势，主要归功于结直肠癌的早期发现并处理癌前病变，即结直肠癌筛查工作的普及。

实践证明，结直肠癌是少有的可以通过筛查而有效降低发病率和死亡率的肿瘤：I期结直肠癌的5年生存率在90%以上，而Ⅳ期结直肠癌其5年生存率约10%，早期筛查的重要意义尤为凸显。从2003年到2007年，美国的结直肠癌发病率和病死率均显著下降，其中50%的下降归因于筛查的开展。2002年到2010年，美国结直肠癌目标筛查人群的筛查率由52.3%升至65.4%。

日本则通过立法对50岁以上的老年人免费提供粪便潜血实验检查，接受筛查的比例在60%以上；韩国还提供肠镜和结肠造影来进行筛查;新加坡虽无特定组织，但国民接受筛查的依从性高。

我国郑树教授自20世纪70年代起就在浙江省海宁和嘉善地区开展结直肠癌筛查研究。但至今结直肠癌的筛查工作也只是局限在中国的极少数地区，我国至今尚没有制定系统的结直肠癌筛查方案和计划。对于筛查方法，我国目前多采用传统的粪便潜血试验(FOBT)，但其假阳性率高，特异性仅为64%。

美国目前正在开发新一代的粪便DNA筛查技术，多数试剂盒基于甲基化基因的检测，如Exact Science，Colocare等，灵敏度及特异性高于FOBT检测。我国对于早期无创筛查试剂盒的研发目前仍基本属于空白。笔者所在医院自主研发的结直肠癌早期筛查试剂盒正在申请专利阶段。

二、结直肠癌的规范化诊治

诊治不规范是影响我国当前结直肠癌预后的另一重要因素。长期以来，我国多参考美国国立综合癌症网络(NCCN)发布的结直肠癌诊治指南，该指南代表了国际上对结直肠癌的最佳诊治建议，但由于人种和我国国情的差异，实际操作上常常受限。2010年10月，卫生部首次颁布了《结直肠癌诊疗规范》并组织专家团队前往全国多地巡讲。

笔者作为起草规范的专家组组长，所在单位还曾接受广东省卫生厅委托，组织结直肠癌外科、化疗、放疗、病理和内镜等学科专家前往广东省21个地级市进行巡讲。但由于我国各个地区发展水平的差异，不少地方的结直肠癌诊疗仍主要依靠主诊医生陈旧的个人经验，主观随意性较大。

在结直肠癌外科治疗方面，主要体现为切除范围不足，包括切除的肠管、系膜、环周切缘和淋巴结；内科治疗方面，主要体现在Ⅱ期结直肠癌过度化疗、化疗药物治疗周期不足以及随意改变治疗方案中的药物及剂量等；另外，缺乏内镜下结直肠肿瘤的治疗技术和条件，如TiNoMo肿瘤的诊断及内镜下切除、梗阻性结直肠癌内镜下支架植入等。以下几点是急需考虑和解决的问题。

1．结直肠专科化发展滞后：结直肠疾病专业性强，在美国等发达国家，外科医生需要在完成普通外科培训之后，再进行结直肠外科专科培训，获得美国结直肠外科委员会考核通过后才成为结直肠外科医师。

而我国结直肠外科专科化发展刚刚起步，中国医师协会结直肠专业委员会刚刚开始制定结直肠疾病专科医师培训基地的要求，准备着手在国内建立一批结直肠专科医师培训基地，期待接受过规范化培训的中国结直肠专科医师早日诞生。

2．TNM分期存在问题：结直肠癌的分期是决定患者治疗方案和预后的最重要因素。目前，临床研究采用的结直肠癌分期是美国癌症联合会(AJCC)颁布的TNM分期，它每年都会根据该领域的进步和发展作出相应的更新，也是我国结直肠癌参照的诊断标准。

由于结直肠癌治疗包括术前新辅助治疗和术后辅助治疗等，结直肠癌的TNM分期又可细分为临床TNM分期、病理TNM分期和新辅助治疗后的病理TNM分期。结肠癌的临床分期主要依赖CT检查，而直肠癌则依赖直肠腔内超声或盆腔MRI检查。

直肠癌在我国结直肠癌的患病比例高达60%-70%，对于T3-T4期的直肠癌或任何T分期、淋巴结阳性的直肠癌患者，均应该进行术前的新辅助放化疗。而当前我国大部分直肠癌患者没有经过手术前的临床分期，局部进展期直肠癌没有在进行规范的手术前实施新辅助放化疗。

3．MDT模式亟待推广：结直肠癌的处理需要结直肠外科、肿瘤内科、放疗、影像、超声、病理、肝胆外科、胸外科等多个专科的参入和配合，需要一个多学科团队保证患者的诊治，贯穿到患者就诊的整个过程，从而制定适合患者的规范化的、综合化的、个体化的诊疗方案。

MDT是实施结直肠癌规范化治疗的主要途径。但MDT在我国刚刚出现，主要局限在少数较大规模的医疗中心，MDT模式有待快速发展。

4．个体化治疗难以实现：微卫星不稳定分析能够为结直肠癌患者的预后及治疗反应提供有价值的信息。微卫星高度不稳定性(MSI-H)的结直肠癌患者比微卫星稳定的患者的预后更好。此外，MSI-H表型似乎对化疗反应的预测有帮助。

研究显示，MSI-H的结直肠癌患者并未从氟尿嘧啶辅助治疗中获益；相反，其对以伊立替康为基础的化疗方案有较为良好的反应。在转移性结直肠癌患者中，KRAS基因突变分析已经进入临床。KRAS致癌基因的突变使受累细胞对于抗表皮生长因子受体抗体的治疗变得反应迟钝，以至于使单药治疗的应答率从20%几乎降到0。

国外应用基因突变分析指导临床治疗已是常规，我国除教学医院及较大医院外，该类检测技术的应用还未能普及。建立在复杂的基因突变情况、或结直肠癌病变的基因表达模式之上的理想的分类系统，对于特定治疗有应答的患者，是具有发展前景的识别方法。

分子分型导致了区别典型的染色体不稳定或MSI-H的预后相关结直肠癌亚型的识别，这种亚型的肿瘤难以用典型抑癌基因或者致癌基因突变的特点来定义，常常是微卫星不稳定及表现出CpG岛甲基化表型。

基于肿瘤分子分型的个体化治疗有望成为肿瘤治疗的新手段。但目前在我国大多数医院，还不具备结直肠癌分子诊断实验室，因此，难以对患者进行分子分型，从而制定个体化的治疗策略。

三、结直肠癌的基础及临床研究

结直肠癌发病机制尚未阐明，是结直肠癌高发病率和高死亡率的另一主要原因。在结直肠癌研究领域，近年来涌现出来的新技术、新理念、新药物和新方法，基本上都源自欧美发达国家，而中国作为世界上结直肠癌发病和死亡最多的国家，其研究在国际结直肠癌领域鲜有报道。

结直肠癌发病包括遗传和环境诸多因素。从正常黏膜上皮、腺瘤、腺癌到转移的转变过程，涉及多个细胞信号通路的改变，多个癌基因的激活和抑癌基因的失活，其中APC、KRAS、DCC、TP53和DNA错配修复基因的突变是最常见的分子事件。

学者们正在从结直肠癌信号通路异常、癌基因和抑癌基因功能、表观遗传性改变、肠癌干细胞、肠道菌丛、炎性肿瘤转变机制、免疫等多个途径探讨结直肠癌的发生发展机制，并发现了多个结直肠癌早期诊断、药物疗效预测和预后评估中起重要作用的分子标志物，为结直肠癌的分子分型和个体化治疗以及靶向治疗奠定了初步的基础。

东方人在结直肠癌发病规律方面与西方有着显著的差异：在发病部位方面，美国直肠癌在结直肠癌中所占比例只有40%，而中国其比例高达60%之上；黄种人与白种人在遗传及表观遗传学方面也存在一定的差异，这些差异为中国结直肠癌学者创造了机会，也提出了挑战。

组织库和数据库的建设是结直肠癌临床研究和转化医学研究的平台和基础，但国内绝大部分医院在该方面仍然是一片空白。可喜的是，近年来已经有些临床专家们意识到我国结直肠癌病源的丰富和患者样本采集及随访数据收集的重要性，并开始安排专人进行收集和管理，已经开始进行一些针对中国人群的大样本的RCT研究。相信在不久的将来，在国际结直肠癌学术领域，会听到愈来愈多中国人的声音。

结语 我国的结直肠癌诊治水平与世界先进水平相比，仍有较大差距。在早期诊断以及控制复发率、提高生存率方面尚不尽人意，结直肠癌诊治的规范化和个体化方面亦待进一步提高。

对于我国结直肠肿瘤临床研究发展而言，应在各医疗中心加强完善数据库的建设，建立协作网络，开展多中心研究；制订结直肠外科医生专科培训制度，建设培训基地，进行微创手术及新技术的培训;积极推动我国各医院建立结直肠癌分子诊断实验室，以明确结直肠癌患者的分子分型情况，从而制定个体化、规范化的治疗方案，最终更好地服务患者。

文章摘自《中华胃肠外科杂志》2014年6月第17卷第6期P521~523

文章作者：汪建平 王磊