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葡萄膜黑色素瘤源于眼睛脉络膜内的黑色素细胞，在美国的发病率为1500例/年。这类病症与皮肤皮肤黑色素瘤有着明显的生物学差异。尽管采取眼球摘除或原发病灶根治性放疗的治疗，但仍有50％患者出现转移且预后较差，往往中位生存期低于12个月。虽然临床上提高晚期皮肤黑色素瘤临床疗效的目标已经实现，但对确诊为转移性葡萄膜黑色素瘤的患者，临床上目前仍未获得有效治疗。 葡萄膜黑色素瘤的特征在于， GNAQ和GNA11突变致使有丝分裂原激活的蛋白激酶通路活化。在80％以上的原发性葡萄膜黑素瘤病例中都可见GNAQ或GNA11致癌基因突变，即广泛表达G蛋白α亚单位的基因编码，并激活包括有丝分裂原活化蛋白激酶（MAPK）的信号转导途径。 本研究作者及其他研究者都已在临床前模型中证明了丝裂原活化蛋白激酶的激酶（MEK）MEK1和MEK2水平的MAPK通路抑制剂的基因型依赖性抗肿瘤作用。此外，早前完成的司美替尼临床试验中（AZD6244; ARRY-142886），在20例晚期葡萄膜患者的亚组分析中显示，与替莫唑胺比较，司美替尼治疗的PFS达到化疗治疗患者的2倍。 因此，本文研究者制订和实施这项由NCI肿瘤治疗评估计划资助的研究，试验于2010年8月至2013年12月期间在美国和加拿大15家肿瘤医学中心进行，采用多中心随机化开放性的试验设计，该II期试验评价了司美替尼和化疗比较对晚期葡萄膜黑色素瘤治疗中对MEK的抑制作用。研究结果已刊登在2014年6月的JAMA杂志上。 本研究旨在评价司美替尼治疗葡萄膜黑色素瘤的疗效，系一种选择性的非三磷酸腺苷竞争性MEK1和MEK2抑制剂。该II期试验设计为采用随机开放标签的试验，比较司美替尼和化疗转移性葡萄膜黑色素瘤的疗效，试验于2010年8月至2013年12月期间在美国和加拿大15家肿瘤医学中心进行，入选病例数为120例。 101例患者按1:1随机化，接受司美替尼每日两次口服75mg持续治疗（n= 50），或化疗（替莫唑胺，每日150 mg/m2口服，连续5天，每28天一周期，或达卡巴嗪1000 mg/m2静脉注射每21天一次[由研究人员选择]，n = 51），直至出现疾病进展、死亡、无法忍受不良反应、或撤回知情同意书。主要结果分析后，19例注册患者和18例经司美替尼治疗的患者未经随机化以完成原定的120例入组计划。放疗学确认进展的化疗组患者可接受司美替尼治疗。 主要终点为截止至2013年4月22日的无进展生存期。其他终点指标包括截止至2013年12月31日的总生存期、缓解率和安全性/毒性。 研究结果显示，随机分配至化疗组患者PFS中位数为7周，随机分配至司美替尼组患者PFS中位数为15.9周。总生存期中位值在化疗组为9.1个月，在司美替尼组为11.8个月。化疗组未见客观缓解，司美替尼组有49%患者表现出瘤体缩小，14％达到客观影像学缓解。在司美替尼组有97%的患者观察到与治疗相关的不良事件， 37％的患者出现一次以上的减药要求。 司美替尼与化疗治疗后的PFS 在这项假设生成性研究中，司美替尼与化疗相比，对晚期葡萄膜黑色素瘤患者呈现出PFS和缓解率一定程度的改善；然而试验中未观察到对总生存期改善。而临床疗效的改善伴随着高不良事件发生率。 clinicaltrials.gov注册号：NCT01143402 |
