加强炎症在肿瘤发生发展中作用的研究

加强炎症在肿瘤发生发展中作用的研究
许多慢性炎症，包括感染性和非感染性（或特发性）炎症可以导致肿瘤。目前公认的宫颈炎与宫颈癌、EB病毒感染引起的炎症与鼻咽癌等。消化系统的许多炎症亦与肿瘤的发相关（表1）。炎症作为肿瘤发生发展的诱发因素，引起人们越来越多的关注。尽管炎症在肿瘤的发生发展全过程的各个阶段的作用仍未完全阐明，但本领域的许多研究工作仍取得了重要的进展。炎症如何诱发肿瘤以及如何通过这些途径进行干预是当前肿瘤研究领域的重要科学问题。

  表1  主要的消化系统肿瘤相关性炎症和相应肿瘤

注：Hp:幽门螺杆菌；MALT.黏膜相关淋巴组织

一、炎症导致肿瘤的机制

1．炎症与肿瘤起始：急性炎症往往是自限性的，而持续的慢性炎症是肿瘤干细胞转化为肿瘤的始动和持续促进因素。持续的或低强度的炎症刺激使靶组织处于长期或过度反应而反复修复时，炎症表现为"非可控性"。肿瘤的发生过程中，肿瘤干细胞、基质细胞和炎性细胞等形成了复杂的调控网络，涉及到基因、非编码RNA、蛋白质和代谢小分子等众多"节点"，并形成相互影响的"互联网"。在肿瘤起始中，核转录因子NF-KB和转录激活因子3（STAT3）路径最为重要。

通过这些路径，可以释放促炎因子和重要的介质，它们对肿瘤增殖和维持炎症同样重要。其中NF-KB的活化具有抑制凋亡、加速细胞周期进程、促血管生成和转移的作用；STArI3路径是调控和参与多种肿瘤的信号转导通路，包括调控抗凋亡基因和细胞周期控制基因。

2.炎症与肿瘤逃避免疫监视并增殖：肿瘤的存活与效应性T细胞和体液免疫反应的抑制有关。免疫系统不能产生足够的抗肿瘤效应的原因是由于：肿瘤细胞未分化的特性，和它对免疫系统有直接抑制作用并逃避免疫监视。调节性T细胞(Tregs)具有免疫抑制功能，在肿瘤组织中聚集，在炎症反应中，这些细胞也被树突状细胞募集和激活。

骨髓来源的抑制性细胞(MDSCs)亦属于促炎细胞，它被炎症反应激活，并向特定部位聚集，促进血管形成，同时它也具有免疫抑制作用。因此，肿瘤相关性炎症通过产生促炎和抗炎信号，导致肿瘤生长并逃避免疫监视。

3．炎症与肿瘤进展及转移："种子和土壤"学说认为，肿瘤"种子"能在肿瘤微环境(TME)"土壤"中存活并转移，依赖于各种因子与肿瘤细胞的相互作用。TME由癌细胞和多种基质细胞、细胞因子、趋化因子等组成。其中基质细胞包括成纤维细胞、免疫细胞、内皮细胞、MDSCs等；细胞因子包括TNF、血管内皮生长因子(VEGF)、IL-1等；趋化因子包括CXCL12、CCL27、CCl21等。

这些细胞和因子产生并存在于肿瘤相关性炎症中，可以促进肿瘤的生长、血管形成、侵犯和转移。肿瘤本身可以通过旁分泌的促炎因子（IL一1B、IL-6、TNFa）和自分泌细胞因子促进自身表达趋化因子（包括cxc趋化因子家族）受体。肿瘤进展依赖于肿瘤相关性巨噬细胞(TAMs)，对它的研究甚为活跃。TAMs可以通过分泌多种生长因子（如VEGF等）破坏基底膜，促进肿瘤生长和转移。肿瘤组织中TAMs的分布决定了肿瘤的分期和侵袭能力。

二、TME里的多种成分与肿瘤的关系
1.细胞因子：细胞因子在炎症到肿瘤的过程中起关键作用。炎症和肿瘤细胞均可激活细胞因子，它们在维持慢性炎症、促进肿瘤进展、维持TME和抑制针对肿瘤的免疫监视中起关键作用。炎性因子分为促炎因子和抗炎因子，其中TNFα和L-1β在启动炎症到肿瘤的过程中最为重要，它们可以激活NF-KB。

转化生长因子β(TGFβ)是一种多效能的细胞因子，在肿瘤抑制和肿瘤进展中同时发挥作用。TCFβ能募集MDSCs到TME中，减少自然杀伤(NK)细胞和CD8+T细胞聚集，使肿瘤在炎症环境中更容易生长。IL-IB在募集MDSCs中起关键作用，MDSCs可产生IL-6，而IL-6又能激活上皮细胞的STAT3，导致肿瘤发生，而阻断该通路有可能作为治疗肿瘤的靶点。

IL-6通过激活STATI和STAT3来介导结肠癌的发生和增殖。它不但作用于肠上皮细胞，还激活树突状细胞和T辅助细胞，能产生大量细胞因子，促进慢性炎症和癌前微环境的形成。

2．活性氧簇(ROS)和活性氮簇(RNS)：慢性炎症中细胞长期暴露于ROS和RNS中会导致氧化应激，随即发生基因改变（包括DNA链断裂和碱基突变，抑癌基因突变）、脂质和蛋白质的过氧化和信号转导通路的激活。此外氧化应激会破坏DNA甲基化转移酶l和金属结合蛋白的功能，导致表观遗传学的改变。

RNS通过诱导脂质过氧化可以引起抑癌基因点突变，增加慢性炎症导致癌变的风险。RNS还参与MARK信号转导通路，诱导原癌基因c-Fos、c-Jun的表达，并诱导涉及细胞增殖、分化、转化和死亡的AP-I基因的表达。

3．基质金属蛋白酶(MMPs)：在TME中，MMPs在细胞间的对话和相互调控中起重要作用。整体上来说，MMPs的高表达与预后差相关，多数MMPs在肿瘤相关性基质细胞和免疫细胞中表达。它们不仅可以改变细胞外基质成分，而且可以调控一系列细胞因子、趋化因子和生长因子。MMP-9与上皮细胞增殖和血管生长因子的合成关系密切。MMP-7与肿瘤转移相关。

4．环氧化酶(cox)：cOx是花生四烯酸合成前列腺素的限速酶，其中一个亚型COX-2在炎症时高表达，激活Wnt通路并促进肿瘤形成。在胃肠道肿瘤中，它的表达起重要作用。
5MDSCs-MDSCs是一类异质性的骨髓前体细胞群体，包含早期骨髓祖细胞、幼稚粒细胞、巨噬细胞和不同分化阶段的树突状细胞。它们既能够抑制NK细胞和NKT细胞的细胞毒性，又能够抑制CD4+和CD8+细胞介导的适应性免疫反应。它们被促炎因子诱导，在炎症环境中聚集。

三、临床应用前景

肿瘤的发生和发展依赖于炎症的刺激。但是，一旦肿瘤形成，就将按照自己的规律进展，对环境刺激的依赖程度大大减少或消失。在早期阶段消除和控制炎症，对减少肿瘤的发生有积极的意义。肿瘤形成后，即使炎症受到控制或消除，对控制肿瘤进展的作用也不显著。许多研究也证实，在合适的阶段治愈炎症，可以在很大程度上预防肿瘤的发生。

比较成功例子为根除幽门螺杆菌可减少胃癌的发生率，抗HBV、HCV治疗减少原发性肝癌的发生率。这一领域目前研究的热点为：是什么样的机制将炎症的慢性愈合过程转交为肿瘤的前期？如何对这样的机制进行干预？抑制核转录因子的生成、改变TME（例如改变局部的免疫抑制环境，减少ROS/RNS的形成等，针对特殊细胞因子和MMPs的治疗）均是有相当应用前景的。由于肿瘤形成的机制相当复杂，未来的研究任重而道远。