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本文编译自Expert Rev Respir Med杂志近期在线发表的一篇文章，原文作者为来自美国巴尔的摩市约翰霍普金斯大学肺病和危重病医学科介入肺病组的Hans Lee医生等。 概述 近年来，通过CT扫描检查发现的肺结节明显增多，其中的部分原因可能与肺癌筛查的大量应用有关。对此类肺结节的干预措施包括定期影像随访、微创活检或手术治疗等，而相关患者的危险分层及其受累状况，是选择这些干预措施的关键性因素。 要对肺结节进行明确的诊断，需要有组织活检的证据，而选择何种方法进行活检，则取决于相关操作的风险/效益比、诊断价值，以及当地专家的技术和经验。 本文将依据Fleischner协会和美国胸科医师学会指南，对肺结节的评估和管理进行重点讨论。而在偶然发现的实性和半实性肺结节的危险分层，影像检查，微创诊断技术，以及最终的手术选择方面，上述两个指南的推荐建议近期均有新的改变。 目前美国的CT检查量大约为每年六千七百万次。由于美国国家肺筛查试验（NLST）报告显示，筛查可明显改善选定的肺癌高危患者的死亡率，许多癌症学会，以及美国预防服务工作组（USPSTF）都已建议对相关人群进行肺癌CT筛查。因此，在未来几年里，其胸部CT的检查数量，以及偶然发现的肺结节数量，可能还会有显著的增长。 肺结节的定义是指：被充气肺组织完全包围，且边界清晰的单个不透X线阴影，其直径可高达3厘米。 CT扫描偶然发现的肺结节是临床医生所面临的挑战之一。这是因为，大多数此类结节都是良性的（即使是在肺癌高危人群中也是如此）；而要从这些良性结节中鉴别出那些处于早期或可治愈阶段的肺癌并非易事。 在临床实践中，是要避免肺癌漏诊？还是要避免非癌性肺结节患者，因不必要的侵入性活检或手术而带来的并发症风险，以及因结节的发现和评估所产生的焦虑？这些都需要临床医生仔细地权衡。 对于任何肺结节病人的决策，均应从对患者的危险分层，及对其不同干预策略的效益/风险咨询服务开始。 最近，ACCP（2013）和Fleischner协会等两个主要学会，都对其相关指南的建议进行了修订。我们将根据这些指南，综述肺结节的最新管理策略，讨论两个指南间的细微差异，并详述与患者进一步诊断和管理相关的可能选项。 危险分层 对肺结节患者的管理应从患者的危险分层入手，这主要通过病史，及对其当前和原有影像的审查来完成。考虑到肺癌仍然是男性和女性患者的第二最常见恶性肿瘤，及其主要癌症死亡原因这一事实，对肺结节进行危险分层有必要持续进行，从而用以指导对患者的诊断，及其进一步管理。 这对于早期阶段的肺癌来说尤其如此，因为在该阶段获得诊断的肺癌是一种潜在的、可治愈性疾病。当然，患者的意见也是肺结节治疗决策中不可缺少的组成部分。因为，那些预期寿命有限，或有严重共存病的患者，可能会选择放弃进一步的评估和检查。 而对于另一些患者而言，仅是一个可能的癌症诊断所致的忧虑，就会给其带来强烈的精神负担。此时，选择一个更为直接的诊断策略，或许对这些患者更为有益。 无论肺结节是偶然发现，还是在肺癌筛查中所发现的，这种异常均可能导致患者出现有显著临床意义的应激反应，以及健康相关生活质量的下降。 Wiener等注意到了那些主要为偶然发现的不确定的肺结节患者所出现的各种不同情绪。虽然对于结节将来转变为癌症的焦虑仍时有存在，但此类患者最初的恐惧和焦虑，大多会被接受和监测结节的进展等情绪所取代。 目前已经建立了几个独立的验证模型，用于评估偶然发现的肺结节，以及低剂量CT筛查时所发现肺结节的恶性风险。而且这些风险模型，大多数都是使用来自胸片的数据，来描述高危结节的影像学特征。 梅奥诊所的Swensen等曾对419例患者进行了一个回顾性分析，并研发了这样一个评估模型。他们发现，高龄，以往或目前的吸烟史，超过5年的胸外恶性肿瘤史，结节边缘存在毛刺，结节直径较大，以及结节位于上肺叶等，都是提示其为恶性肿瘤的独立危险因素。并将这些因素都列入了其随后的预测模型中（表1）。 作为多中心的退伍军人事务部（VA）前瞻性研究的一部分，Gould等使用相似的危险因素，开发了另一个风险评估模型。这两个模型对于恶性肿瘤风险都有很好的预测性。梅奥诊所模型和VA模型的观测者操作特性（ROC）曲线之曲线下面积（AUC）分别达到了0.83和0.79。 在VA模型的多元回归分析中，目前或曾经吸烟，高龄，结节直径，以及戒烟时间等因素，均与结节的恶性肿瘤风险独立相关。值得注意的是，与梅奥诊所的模型不同，VA模型没有发现最近被诊断为肺癌或胸外的恶性肿瘤是结节为恶性肿瘤的独立预测因子。 当将这2个模型的预测结果与临床医生的独自判断相比较时，Balekian等注意到医生的评估和梅奥模型之间具有较少的一致性，其Kappa值为0.19；而医生的评估与VA模型之间具有中度的一致性，其Kappa值为0.31。此外，比较有趣的是，在预测准确性方面，预测者所受专业培训的数量，对于相关的预测结果没有影响。 表1.评估偶然检出性肺结节恶性肿瘤临床概率的模型
Tammemagi等人利用来自前列腺，肺，结肠，卵巢癌筛查试验的数据，确定出一些其他方面的人口学特征，并认为其可能是提示结节为恶性肿瘤的风险因素。这些特征包括：较低的受教育程度，吸烟量和持续时间，体重指数（BMI），家族史，单侧纵隔或肺门淋巴结肿大，以及结节位于胸部的上/中位置。 当将所有的变量(包括存在肺结节，以及年龄)整合为一个完整的预测模型时，该模型ROC之曲线下面积为0.86，提示其总体预测效果良好。但需要注意的是，所有上述这三个预测模型都是利用来自X线胸片的数据开发而成。此外，还应指出的是，X线胸片作为肺癌的筛查工具，其从未被证实可以降低人群的肺癌死亡率，这即使是在肺癌高危人群中也是如此。 使用CT进行肺癌筛查时所发现的肺结节，与那些胸部CT检查时偶然发现的结节，分别代表着不同的危险分层级别。这是因为进行肺癌筛查的患者，在本质上多为肺癌的高风险人群。 由McWilliams等新近在加拿大进行的一项研究试图确定CT扫描筛查时的癌症预测因素。他们利用泛加拿大肺癌早期检测研究，以及英国哥伦比亚癌症机构招募到其化学预防试验中的参与者资料，开发了一个预测模型（表2）。 随后，Tammemagi等又修改了他们的前列腺，肺，大肠，卵巢癌筛查试验预测模型，使之能与NLST提出的预测模型相匹配，并期待其能够预测人们的肺癌风险，进而评估出那些人最可能受益于低剂量的肺癌CT筛查。通过ROC 之曲线下面积对该模型进行的评估显示，其预测灵敏度和阳性预测值较他们原先的模均型有所提高。 然而，就目前情况来看，专门用于评估结节的肺癌风险，及其CT筛查必要的其他预测模型仍有待开发。同时，对于前述已有预测模型的验证也有待继续。 表2.评估肺癌CT筛查时检出性肺结节恶性肿瘤临床概率的模型
注释：†由于肺结节的大小与肺癌之间呈非线性关系，因此无法计算其比值比。 最新的ACCP指南大多基于上述偶然检出结节的预测模型，来对8-30毫米大小实性结节进行危险分层，并估计其为恶性肿瘤的临床概率。这些指南的推荐处理建议也包括使用肺结节的影像学特点，及其活检分析结果和手术风险等，来指导临床医生对肺结节进行诊断和管理。 结节的恶性概率大致可以分成以下三类，即：低概率（＜5%），中间概率（5～65%）和高概率（＞65%）。其中，低概率的临床因素包括年轻，极少的吸烟史，无先前的癌症史，结节小且边缘规则，以及位于非上叶的位置等。 此外，尽管患者有低到中度的恶性临床概率，但其同时还存在以下情况，也可以将其下调为低概率的类别。这些情况包括：在正电子发射断层扫描（PET）检查时，结节对氟代脱氧葡萄糖（FDG）的亲和力低；以前的非手术活检显示其为良性诊断；以及在2年（实性结节）或3~5年（半实性结节）的CT监测过程中，结节的大小明显稳定或缩小等。 中间概率结节具有高概率和低概率结节的混合性临床特征，并包括那些具有非特征性的非手术活检结果，或在PET CT检查时，对FDG具有弱到中度亲和力的结节等。提示结节具有高恶性肿瘤概率的临床因素包括高龄，重度吸烟史，先前的癌症史，结节大且边缘不规则或有毛刺，和/或结节位于上肺叶等。 此外，在PET成像时表现为明显高代谢性，非手术活检结果显示为可疑恶性，或CT监测显示有明显增长的结节，均可以归为高恶性概率类肺结节。 算法图可以引导临床医生对相关结节做出适当的管理和决策。例如，新的ACCP指南建议，对于大于8毫米的实性肺结节，如果其预测恶性肿瘤概率为低度或中度，应考虑选用PET CT对其作进一步鉴别，而且此类结节很可能需要进行非手术活检。 然而，较高的预测概率并不意味着其必须进行PET功能成像，此类结节也可根据其转移灶的有无，来确定其是否适合直接采用手术诊断或切除。如果患者进行了PET CT，且显示其肺结节具有强烈的高代谢活动，那么，这些患者也应接受手术诊断。 而对于那些预测恶性概率较低，且临床不太怀疑为恶性肿瘤的结节；以及哪些直径小于8毫米，且在PET上无高代谢活动表现，或具有良性活检结果的实性肺结节，可以按照下文描述的间隔，对其进行密切的系列性影像随访。 尽管有风险分层的指导，PET成像的使用在某些情况下仍然是必不可少的。Gould等发现，虽然不同患者间的获益率差异很大，但当结节为恶性肿瘤的临床预测概率介于20%~69%之间时，对其进行FDG-PET检查还是符合成本效益的。此外，他们还提倡对那些虽然恶性肿瘤预测概率低，但CT影像学特征不完全符合良性疾病的结节进行FDG-PET检查。 当将FDG-PET与VA预测模型结合使用时，肺癌的临床风险评估将决定其PET成像的获益程度。如果结节的预测恶性肿瘤概率较低（＜20%），且FDG-PET扫描结果为阴性，则事后证实其为恶性结节的概率将小于2%。因此，这类结节选择观察等待，可能要优于侵入性活检。 然而，对于预测恶性肿瘤概率较高的人群（＞65%），PET显像对于确定其结节良、恶性的附加价值不大。此时，提倡选用某种形式的活检或手术。 但这种倡议不应该与PET扫描在肺结节术前分期方面的潜在价值混为一谈。根据更新后的ACCP指南，对于那些被认为可以手术治愈，且胸部CT上其他异常不明显的肺结节而言，使用PET成像评估结节的胸外转移状况，是其IB级推荐。 对于PET检测到的异常病灶进行活检，包括PET擅长的纵隔淋巴结采样等，都是完成结节术前分期所必须的内容。两个随机对照研究表明，PET扫描的应用，可降低肺结节患者的非根治性手术切除率。 Fischer等发现，在采用常规分期的肺结节患者中，有52%的人随后会接受徒劳的开胸手术；而在采用PET-CT分期的患者组中，这一比例只有35%。导致徒劳开胸的原因包括：后期发现结节为良性病变，或IIIA，IIIB或IV期癌症；患者在术后12个月内疾病复发或死亡；以及探查性开胸等。 同样，van Tinteren等也注意到，使用PET成像可使肺结节患者的徒劳开胸手术率下降20%（从41%下降到21%，也就是，相对减少了51%）。另外的三个随机对照研究也发现，使用PET成像发现的远处转移或纵膈淋巴结受累，可使超过14%~17%的患者改用非手术治疗。 尽管其他的研究发现，是否使用PET成像，对患者的开胸率，转移性病灶发现率，或幸存者被错误上调到M1b期的风险方面无明显影响。但包括美国国家癌症数据库，和监测、流行病学及最终结果注册研究等在内的一些基于人口的大型研究，也都证实了利用PET扫描对结节进行术前分期的益处。 因此，PET扫描最适用于那些直径> 8-10毫米，且具有中度恶性肿瘤概率的实性或亚实性肺结节的评估；以及对肺部结节的术前分期。 虽然尚未被纳入到风险分层模型中，但肺癌的生物标志物检测正变的越来越流行。目前的研究努力都集中在血清，呼出气，鼻和颊刷检，以及痰液的肿瘤生物标志物分析方面，并期待能找出那些可用于恶性肿瘤早期阶段检测，且具有足够灵敏度和特异性的非侵入性的生物标志物。 EarlyCDT-Lung是第一个商用的相关血清标志物，其通过使用ELISA技术开发而成，可用于识别7种肺癌相关蛋白抗体。当将吸烟、分期或肿瘤类型等因素考虑在内时，其敏感性和特异性可分别达到36%和91%，且不影响其准确性。尽管初步检测结果令人鼓舞，但使用蛋白质浓度质谱定量测定，来检测7-30毫米大小肺结节恶性风险的研究，目前仍在进行中。 一项模型研究显示，对呼出气体中的挥发性有机化合物进行测量，并使用气相色谱-质谱法和化学纳米阵列对其进行分析，可用于鉴别早期和晚期肺部肿瘤及其组织学类型，但这一研究目前尚未得到验证。而最近的研究多集中在DNA甲基化，miRNA模式和血清基因表达谱等方面。 影像检查 实性肺结节 由于对＜8毫米大小的实性肺结节进行活检较为困难，而PET CT检查对这类结节的可靠性也较差，因此，ACCP建议对这类结节可以影像随访为主，其建议的随访间隔与2007年指南的建议相同。 对于＜4毫米大小的实性肺结节，如果患者没有肺癌风险因素，则不需要随访。如果患者有一个风险因素，应在第12个月时，对其进行一次影像学随访；如随访结果显示结节稳定，则不需要再进行额外的筛查。 对于无肺癌危险因素，且大小为4-6毫米的实性肺结节，也应在第12个月时，对其进行一次影像学随访；而对于存在肺癌危险因素的此类患者，则应在其第6-12个月时进行影像学随访，如果随访显示结节稳定，可于第18-24个月时再次复查。 最后，对于6-8毫米的实性肺结节，需要重复2次间隔6-12个月的影像学随访；如果随访显示结节稳定，且患者没有肺癌风险因素，可于第18-24个月时再次复查。 而根据ACCP指南的建议，如果此类患者存在一个或更多的肺癌风险因素，其影像随访的时间则应分别在结节被发现时的3-6个月，9-12个月时进行，当2次随访显示结节稳定时，可于第24个月时对其进行最后1次的复查（表3）。 表3.2005版Fleischner协会指南和2013版ACCP指南对不同大小意外发现实性肺结节的影像学随访和危险分层比较
注释：†低风险因素包括很小的吸烟史或无吸烟史，以及其他危险因素。 上述这些建议在一定程度上来自于低剂量CT筛查的结果，该结果显示：直径小于5毫米肺结节的恶性概率低于1%；而5-9毫米大小实性肺结节的恶性概率为2.3%-6 %。考虑到此前已经证实，恶性肺结节的上限体积倍增时间大约为400天，所以，影像学表现稳定2年以上的肺结节为恶性结节的可能性很小。 与此相似，一项涉及3446例肺结节患者的回顾性分析发现，在对＜10 毫米大小实性肺结节为期2年的影像随访期间，每87例结节患者可以发现一个原发性肺癌。 2005 年的Fleischner协会指南对于CT扫描时偶然发现的实性肺结节的处理建议，同以前相比没有变化。其将结节分入高风险和低风险组的分层依据，仍然依赖于患者的吸烟史或其他已知的危险因素。该指南认为，对于低风险患者≤4毫米的实性肺结节，不需进行影像学随访。 而同样大小的实性肺结节，如果发生于高风险的患者，则应在第12个月时，对其进行一次影像学随访；如随访结果显示结节稳定，就不需要再进行额外的影像检查。 对发生于低风险患者的4-6毫米大小实性肺结节，应该在发现的第12个月时，对其进行一次影像学随访；而发生于高风险患者的此类结节，则应在其第6-12个月时进行影像学随访，并于第18-24个月时再次复查。 对发生于低风险患者的6-8毫米大小实性肺结节，也应在其第6-12个月时进行影像学随访，并于第18-24个月时再次复查。而发生于高风险患者的此类结节，则应分别在其第3-6个月、9-12个月，及末次的24个月时进行影像学随访；如果患者的结节在此期间没有发生变化，就不需要再有更多的CT扫描随访。 最后，无论低风险和高风险患者如果出现大于8毫米的实性肺结节，均应遵循在3个月，9个月和24个月时进行CT扫描随访的间隔。如果在随访期间发现结节增长，还应考虑对其进行对比增强CT，PET和/或活检等检查。 ACCP和Fleischner协会指南均不提倡将低剂量CT扫描，作为肺结节影像学随访的方法；然而，为了减少患者的辐射暴露，将其用作一种随访方法也是可以考虑的。表3标示了目前的ACCP指南和Fleischner协会指南，对实性肺结节的管理建议之间的差异。 亚实性肺结节 新的Fleischner协会指南对于那些可以看到肺实质结构的毛玻璃样阴影，和那些伴有实性成分的亚实性肺结节进行了区别对待。因此，典型的毛玻璃样阴影被称为纯毛玻璃样结节（GGN）；而那些肺实质结构模糊，且有实性成分的结节样病变，被称为部分实性的GGN。亚实性肺结节则包括了纯GGN和部分实性的GGN。 此外，孤立性肺结节（无论是纯的或部分实性的GGN）还必须与多发性肺结节做出区分。相比之下，ACCP指南则明确指出，部分实性肺结节是指那些实性成分在50%以上的磨玻璃影。 值得注意的是，新的Fleischner协会指南已不再将先前的吸烟史，作为亚实性肺结节的危险因素。这主要是因为此前的数据表明，没有必要对有或无危险因素的此类患者采用不同的治疗指南。然而，基于对烟草依赖史的危险分层，仍然是Fleischner协会和ACCP实性肺结节指南的一个组成部分（表4）。 表4.2013版Fleischner协会指南和ACCP指南对不同大小意外发现亚实性肺结节的影像学随访和危险分层比较
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