长期服用阿德福韦酯引发继发性范可尼综合征二例

例1 患者男，63岁，因腰痛、双下肢乏力5个月于2012年7月来我院就诊。HBV血清学标志物阳性7年，2007年被诊断为乙型肝炎肝硬化代偿期，予拉米夫定(LAM，100 mg/d)抗病毒治疗，2009年因YMDD变异改为LAM联合阿德福韦酯(ADV，10 mg/d)治疗。2011年8月血清肌酐(Cr)轻度升高，尿蛋白(+)。5个月前出现腰部疼痛，双下肢乏力，呈逐渐加重。

 

入院时体格检查：慢性肝病面容，巩膜无黄染，无肝掌，蜘蛛痣(+)。腹部平软，肝脾肋缘下未及，移动性浊音阴性。双上肢肌力正常，双下肢肌力Ⅳ级，肌张力正常。实验室检查：血常规正常；HBV血清学标志物：HBsAg(+)，HBeAg(+)，抗-HBc(+)；HBV DNA载量低于检测值下限；肝功能：丙氨酸转氨酶(ALT) 54 U/L，天冬氨酸转氨酶(AST) 26 U/L，谷酰转肽酶(GGT) 62 U/L，碱性磷酸酶(ALP)367 U/L，其余指标正常；肾功能：血Cr 137.8μmol/L；电解质：P- 0.5 mmol/L，K+ 3.4mmoL/L，Cl- 110.6 mmol/L，其余正常。空腹血糖正常。甲状旁腺激素：1 pmol/L(1.3～9.3pmol/L)。血25-羟维生素D3正常。血气分析pH 7.285，剩余碱 -8 mmol/L；内生肌酐清55.3 mL/min；血清乳酸正常。血κ轻链、λ轻链正常。

 

尿常规：蛋白质(+++)，葡萄糖(+++) pH 5.5；尿凝溶蛋白阴性。尿κ轻链535 mg/I (正常值≤18.5 mg/IJ)；尿λ轻链300 mg/L(正常值≤50mg/L)。尿蛋白0.82 g/24 h；尿钠192 mmol/24h；尿磷9.5 mmol/24 h(0.96～1.44 mmol/24 h)；尿钙4.96 mmol/24 h(2.08～2.6 mmol/24 h)。尿视黄醇结合蛋白/Cr 0.28mg/mmol(0~0．1 mg/mmol)；尿酰胺葡萄糖苷酶Cr 3.49 U/mmol (0-2.98U/mmol)；尿132微球蛋白/Cr 0.3mg/mmol (0～0.08 mg/mmol)；尿转铁蛋白/Cr 1.79mg/mmol(0．01～0．27 mg/mmol)；尿微量白蛋白/Cr14.16 mg/mmol(0-2.5 mg/mmo])；尿α1微球蛋白169.4 mg/rL(0-10 mg/L)。ECT影像学示全身多部位骨质代谢活跃。骨髓穿刺：骨髓像增生减低。

 

超声骨密度仪检测骨密度提示：骨质疏松。颈椎核磁共振：颈椎C3-4，4-5，6-7椎间盘突出，C5-6椎盘膨出，颈椎退行性变，椎间盘变形。双膝关节核磁共振：双侧胫骨上段及股骨下段异常信号影，双膝关节退行性变伴关节少量积液。诊断：乙型肝炎肝硬化，继发性范可尼综合征，骨质疏松症，慢性肾功能衰竭。予停用LAM及ADV，改口服恩替卡韦(ETV)，0.5 mg/d，并口服活性钙。患者腰痛逐步减轻，下肢乏力改善，1个月后可自由活动，肌力恢复正常。

 

2012年9月复查：血P一0．71 mmol/L，血K+、血Cl一及血气分析正常；尿蛋白(+)；肝功能：ALP 362 U/L，其余指标正常；肾功能：血Cr 133.1μmol/L。以后定期随访，最近一次随访时间为2013年3月，患者未再腰痛，无乏力，活动正常。甲状旁腺激素：2pmol/L；肝功能：ALP 405U/L，其余指标正常；肾功能：血Cr 135.3μmol/L；电解质：P一0.76 mmol/L，其余正常。尿常规：蛋白质(+)。

 

例2 患者女，51岁，因全身疼痛2年于2013年3月就诊。患者有慢性乙型肝炎病史10余年，2007年被诊断为乙型肝炎肝硬化、原发性肝癌服ADV(10 mg/d)抗病毒治疗，先后2次行肝动脉插管化疗术(TACE)。2010年11月发现血ALP轻度升高，血Cr轻度升高，血磷轻度降低，尿蛋白(+)。201 1年7月开始出现全身疼痛，并逐渐加重，不能自行翻身，行走困难，尿蛋白(++)，尿葡萄糖(+++)，尿红细胞(+)，2012年7月考虑肝癌骨转移可能，骨质疏松症，予降钙素及活性钙治疗一周，但因短期疗效不明显未能继续治疗，患者全身疼痛日益加重。人院查体：痛苦貌，慢性肝病面容，蜘蛛痣(+)。腹部平软，肝脾肋缘下未及。肋骨及棘突多处不定点压痛，脊柱叩痛(+)。

 

实验室检查：血常规：正常。HBV血清学标志物：HBsAg(+)，抗-HBe(+)，抗-HBc(+)，HBV DNA载量低于检测值下限，甲胎蛋白(AFP)正常。肝功能：ALP 188 U/L，其余正常；肾功能：血Cr 98μmol/L，血尿酸(UA) 77μmol／L；电解质：P一0.33 mmol/L，K+ 3.47 mmol/L，Cl-109.1 mmol/L，其余正常；空腹血糖正常。甲状旁腺激素正常。血气分析：pH 7.292，剩余碱-7.8 mmol/L，其余正常。尿常规：蛋白质(++)，葡萄糖(++)，红细胞(+)；尿微量白蛋白> 0.15 g/L。HLAB-27基因：阴性。C-反应蛋白(CRP)、类风湿因子、抗"O"均正常。抗环瓜氨酸肽抗体IgG正常。骨ECT：全身多部位骨质代谢活跃。上腹部CT：肝硬化，肝内未见异常强化灶。

 

诊断：乙型肝炎肝硬化，原发性肝癌TACE治疗术后，继发性范可尼综合征。予停用ADV，改服ETV 0.5mg/d抗病毒治疗，1周后疼痛明显减轻。2013年4月全身疼痛消失，肝功能：ALP 236 U/L，其余正常；肾功能：Cr 86.1μmol/L，尿酸89 μmol/L；电解质：P一0.87 mmol/L，CI一107 mmol/L；血气分析正常。尿常规正常。患者继续服用ETV。2013年7月随访，患者无任何不适，血电解质正常，肝功能：ALP 258U/L；肾功能：Cr 90.3μmol/L，其余指标正常；尿常规正常。

 

讨论 继发性范可尼综合征是由药物、毒物等各种因素致。肾近曲小管重吸收功能障碍，葡萄糖、碳酸氢根、磷酸盐、尿酸、钾、钠及部分氨基酸自尿中大量丢失，临床可表现为肾性葡萄糖尿、肾性有机酸尿、肾小管性蛋白尿、近端肾小管性酸中毒、尿电解质丢失等，从而导致低磷血症、低钙血症、低钾血症、骨质疏松等。近年来因药物导致范可尼综合征在国内外可见报道，包括利福平、ADV、替诺福韦、异环磷酰胺等。

 

ADV能有效抑制HBV复制，且对LAM耐药株有效，是一种在临床上广泛应用的核苷(酸)类药物。有文献报道该药可引起肾小管功能受损，出现低磷性骨软化症、高碱性磷酸酶、肌无力改变和肌酸激酶升高等。以往的研究证实，ADV的肾毒性有时间和剂量相关性。Gara等报道42例服用ADV平均7．4年的慢性乙型肝炎(CHB)患者，其中15％出现肾小管功能损害，出现肾小管功能损害的时间平均在用药后49个月(22-94个月)，且年龄较大者更易出现。另一项包括687例CHB患者的研究发现：ADV治疗1，3和5年的累积肾损害发生率分别为2．6％，14.8％和34.7％，早期表现为肾小管功能障碍，后期出现。hill,球滤过率下降，年龄是发生肾损害的重要危险因素之一。

 

田敬华等对643例曾服用ADV的CHB患者血Cr及血磷况进行了回顾性分析，发现ADV导致的肾损害多为轻度无症状的血磷异常和肌酐异常，仅有4.1％的患者须减少剂量或改变治疗方案，且减少剂量或改变治疗方案后血磷和Cr均恢复正常。目前认为ADV的肾损害可能与人肾脏近曲小管的阴离子转运蛋白-1 (HOAT-1)对ADV的亲和力较强，导致药物在近曲小管细胞内浓聚，以及ADV对线粒体的毒性有关。病因治疗是范可尼综合征最有效的治疗手段，停用ADV后，临床表现均得到改善或消失，肾性糖尿、蛋白尿也随之好转。

 

本文两例患者均有乙型肝炎肝硬化基础疾病，年龄均大于45岁，ADV治疗前肾功能、尿常规正常，服用ADV 2～3年后出现明显疼痛，疼痛部位不定，包括腰部、胸背部、下肢等，一例肌力明显下降、实验室检查发现尿蛋白、尿糖、尿磷增加，空腹血糖正常，血磷降低，血钾降低，肾功能异常，骨ECT提示多部位骨质代谢活跃，严重者血pH下降、代谢性酸中毒，提示出现肾小管功能障碍，临床考虑范可尼综合征停用ADV后全身疼痛消失，复查相关指标明显好转，提示由药物所致者及时停药后恢复良好，与既往报道一致。

 

值得注意的是，本报告中病例二因既往有原发性肝癌病史，首次因疼痛就诊时临床考虑"肝癌骨转移可能，骨质疏松症"而未能及时正确治疗，以后结合病史及实验室资料临床诊断范可尼综合征，予停用ADV后，症状即迅速改善，随访期间病情稳定。

 

因此，对长期服用ADV的患者，尤其是年龄较大的患者，除常规监测肾功能外，尚须注意血磷及尿常规变化，有助于早期发现肾脏损害，如出现全身不固定疼痛伴肾功能异常、尿蛋白、肾性糖尿等，须进一步检查排除继发性范可尼综合征可能。一旦临床诊断为范可尼综合征，须立即停用ADV，可使肾脏损害得到逆转。对于乙型肝炎相关性终末期肝病患者，在关注其原有疾病的同时，临床医师须结合病史、体检及实验室检查结果全面分析，避免漏诊和误诊。