图1. miR-212直接靶向调控MnSOD的表达，并介导结直肠癌转移过程中的上皮间质化过程

研究要点：

• 结直肠癌中miR-212表达缺失与结直肠癌恶性程度和患者预后不良密切相关。miR-212的高表达在体内外均可有效抑制结直肠癌细胞的侵袭转移。
• MnSOD为miR-212直接调控的靶基因。MnSOD高表达可促进结肠癌细胞上皮间质化转变。
• 在结直肠癌中，因存在杂合性缺失及启动子区高甲基化而导致miR-212的表达下调。这一结果提出了结直肠癌发生侵袭转移的新机制。miR-212与MnSOD之间相互作用有希望成为治疗结直肠癌的新靶点。

众所周知，microRNA分子的功能与肿瘤发生发展密切相关。miR-212是由一个非蛋白编码基因的内含子转录而来的。研究报道miR-212在多种肿瘤中存在表达下调。中山大学孙逸仙肿瘤研究中心华南肿瘤学国家重点实验室Xiangqi Meng等人探究了miR-212在结直肠癌发生发展过程中的可能机制。

作者采用实时定量PCR的方法检测了miR-212在不同结直肠癌细胞株和180对结肠癌组织及其相应癌旁正常组织中的表达。研究者在结直肠癌细胞株中过表达和敲除miR-212的表达后，通过体外实验中检测其功能。利用在HCT116细胞株过表达miR-212后，研究该细胞株在裸鼠成瘤中的作用以及其影响侵袭转移的能力。

体内实验结果表明，过表达miR-212可以抑制结直肠癌细胞侵袭转移，并减少肝内和肺转移的形成。进一步鉴定发现MnSOD（锰超氧化物歧化酶）的信使RNA是miR-212直接调控靶基因。在结直肠癌组织样本中观察到miR-212的表达与MinSOD蛋白水平的表达呈负相关。

MnSOD在结肠癌细胞中是参与下调上皮标志物表达而上调间质标志物表达的酶类，也就是说，MnSOD可促进上皮间质转化。而过表达miR-212可以下调MnSOD的表达而阻断上皮间质化的进程。杂合性缺失和启动子区高甲基化是导致结肠癌中miR-212下调的原因。miR-212表达下调的结肠癌侵袭性表型程度越高，miR-212低表达的结肠癌患者，其无病生存时间也更加短。

该项研究表明miR-212由于遗传学及表观遗传学的因素在结直肠癌患者肿瘤组织中表达下调。miR-212可能通过靶向调节MnSOD的mRNA的活性来影响其表达，达到预防肿瘤进展的作用。miR-212表达下调具有成为结直肠癌患者预后标志物的潜质。miR-212和MnSOD也有可能成为肿瘤的治疗靶点。

研究背景：

结肠癌是一种常见恶性肿瘤。大部分出现远处转移的结肠癌患者无法接受手术治疗，其5年生存率不足10%。基于这一现状，找出结直肠癌高侵袭转移表型及明确哪些人群发生的基因改变和特异分子作用机制易导致结直肠癌转移是十分必要的。

microRNA是一类内生的、长度约为20-24个核苷酸的小分子RNA，在细胞内具有多种重要的调节作用。microRNA通过与靶mRNA的3’-非编码区完全或不完全配对结合调控靶基因mRNA活性，发挥影响蛋白表达的转录后水平调节作用。microRNA分子调控至少30%的基因及相关信号通路参与多种人体生物过程及疾病发生。但microRNA在结肠癌中的分子机制尚不清楚。

miR-212属于miR-212/132家族，其编码基因是一种在脊椎动物中高度保守的非蛋白编码基因的内含子。研究表明miR-212在肺癌、非小细胞型肺癌、胃癌等多种肿瘤中低表达，发挥肿瘤抑制基因的作用。也有研究表明miR-212可作为独立影响因素与急性髓细胞白血病患者预后相关，这暗示miR-212在肿瘤发生发展中扮演重要角色。不过截至目前，miR-212在结直肠癌发生及进展中的作用机制尚无相关研究。

大量证据表明，细胞癌变与内环境中活性氧物质刺激发生的氧化应激有关，提示抗氧化酶在癌变过程中可能发挥着重要作用。MnSOD为抗氧化酶家族成员，其与肿瘤的相关性尚无具体研究。

有文献证实，MnSOD具有双重作用。外源性MnSOD可在某些实验肿瘤模型中发挥抑癌作用，另一方面也有研究指出MnSOD可通过抗凋亡及激活MMP2发挥促进肿瘤侵袭转移的作用。此外MnSOD在结直肠癌中的表达及作用尚存争议，进一步研究其在结直肠癌发生发展过程中的作用机制有着重要意义。