新生儿红斑狼疮的研究进展

新生儿红斑狼疮( NLE)是一种罕见的新生儿疾病，与母体的自身抗体通过胎盘进入胎儿体内有关。NLE最初由皮肤病学家Mccuistion和Schoch在1954年报道。1980年Weston等提出母体的抗干燥综合征A(SSA)抗体和抗干燥综合征B( SSB)抗体可能与NLE的发病相关。

随后又发现其他一些自身抗体，如抗Ul核糖核蛋白(U1RNP)抗体、抗钙网蛋白(calreticulin)抗体、抗胞衬蛋白（fodrin）抗体与NLE的发病相关。NLE的主要临床表现为皮肤损害和先天性心脏传导阻滞(CHB)，也可累及肝脏和血液系统，但2个以上系统同时受累较为少见。本文将总结新生儿狼疮在流行病学、发病机制、临床表现、治疗及预后等几个方面的研究进展。

1．流行病学：国内尚无新生儿狼疮发病率的报道，国外发病率约为1/12 500—1/20 000，由于本病病程较短，实际发病率可能更高。男女比例差异无统计学意义，约1：2.3，病死率约5.6%，如出现心脏传导阻滞，则病死率高达20%。  

2．发病机制：目前，研究者们普遍认为新生儿狼疮与母体的自身抗体通过胎盘进入胎儿体内，与胎儿组织发生交叉反应引起损伤有关，其中抗SSA和SSB抗体可能发挥主要作用，又以抗SSA抗体最为重要。但这个假设不足以解释问题全貌。例如，为何抗SSA/SSB抗体阳性母亲的后代中，NLE患儿只占2%？因此，该病确切的发病机制远未阐明，近来的相关研究提示还存在以下几种机制：

(1)抗原抗体相互作用：

①细胞凋亡：研究表明，胎儿心肌细胞凋亡时，SSA和SSB抗原会由核内转移至细胞表面，与来自母体的自身抗体结合，从而对心脏造成损伤。最近的研究发现，这一胞内转运过程需要mY3RNA的参与，且该RNA只参与SSA抗原中60kd部分的转运，对SSB抗原并无该作用。

抗SSA/SSB抗体造成心肌损伤的具体机制不清，有两种可能性：抗SSA/SSB抗体可与心肌相应抗原发生免疫反应，直接结合心脏抗原导致传导阻滞等心脏损伤；抗原抗体复合物本身引起的炎症反应对机体造成损害。

有研究发现，β2-糖蛋白1(β2-GP1)能与母体抗SSA-60kd抗体竞争结合SSA-60kd表位，防止该抗体与心肌细胞结合引发心肌细胞凋亡，而裂解的p2-GPl则不具此作用，并且抗SSA抗体阳性母亲所生的NLE心脏病患儿脐带血中β2-GP1含量较其健康同胞明显下降。这些都提示完整的β2-CP1在母体为SSA抗体阳性的胎儿中可能是一种心脏保护因子。以上这些发现也许会对治疗NLE有益。

②钙离子通道和p200：Hu等发现抗SSA/SSB抗体与T型及L型钙离子通道有交叉免疫反应，继而抑制该离子通道，引起心脏传导阻滞。Boutidir给怀孕的母鼠注入含有抗SSA/SSB抗体的纯化IgG，诱导小鼠发生心脏传导阻滞，并证实了纯化IgG对L型钙离子通道的抑制作用与之有关。Strandberg等另辟蹊径，试图将自身抗体作为NLE的生物标志物。

他们发现抗SSA-52kd p200片段（包括氨基酸200—239）自身抗体含量在CHB患儿的母亲血清中明显升高。共检测515例母亲的血清抗p200抗体水平，分为CHB患儿组（202例），正常心率新生儿组(177例)和健康对照组（136例），结果发现CHB患儿组抗体水平明显高于正常心率组和健康对照组，因此他推测抗p200抗体含量可能成为抗SSA抗体阳性母亲所生后代患CHB的风险预测指标。

③uPA-uPAR系统：已有一些研究发现，在抗SSA-60kd抗体与体外培养的心肌细胞结合后，尿激酶型纤溶酶原激活物受体(uPAR)的表达上调且纤溶酶原激活增强，随之产生的纤溶酶有促纤维化作用，而uPAR还可部分抑制凋亡心肌细胞的清除。Briassouli等将上述发现在人体内进行了验证。

该研究对比了两组N抗SSA-60kd抗体阳性母亲所生NLE患儿的脐带血，一组存在心脏病变（n=35），另一组则无心脏病变(n=26)，结果发现心脏病变组的可溶性uPA，uPAR和纤溶酶原的水平明显升高。此外，3例死于NLE心脏病变的患儿心脏组织经免疫组化检验发现：浸润心脏传导束的炎症细胞分泌了纤溶酶原和uPA，而对照组中只在内皮细胞中发现了少量的纤溶酶，未发现uPA。

上述研究进一步证实了uPA-uPAR系统可能在NLE的心脏损害中发挥作用。如果能够在分子层面上揭示该过程的机制，也许能够成为孕期筛查诊断NLE的工具。

(2)母体微嵌合：母体微嵌合是指在孕期一些母体细胞通过胎盘到达胎儿体内，未被胎儿免疫系统清除，从而在某些情况下能够在后代体内存活许多年的现象。已有研究者发现，母体微嵌合现象可以通过诱导T细胞对胰岛B细胞的反应使得RIP-OVA小鼠更易患自身免疫性糖尿病。

Steve等的研究发现该现象似乎与NLE的发病相关。他们对比了两组新生儿的心脏组织，一组为NLE患儿，一组为死于其他疾病的患儿，结果显示NLE组所有患儿的心脏组织中均找到了母体细胞，且均在房室结中发现了母体细胞；而非NLE组仅有两例患儿心脏组织中发现了母体细胞。这一现象表明，也许在抗原抗体反应之外，细胞学机制也参与了NLE的发病。

(3)T细胞功能和免疫平衡：传统观点认为，新生儿的免疫系统与成人相比耐受性更好，然而Setiady等发现，新生儿免疫系统同样容易发生自身免疫性疾病，这或许与调节T细胞有关。他们发现在自身免疫性卵巢疾病( AOD)的小鼠模型中，可以通过增加或减少CD4 +CD25 +T细胞来人为调控自身免疫倾向。提示：出生≤5 d的幼鼠，其调节T细胞功能也许存在缺陷；自身免疫疾病的发生与CD4 +CD25+调节T细胞功能缺陷和（或）受到外来抗原刺激有关。

Setiady进一步提出上述免疫调节过程可能存在着某种免疫平衡问题，即自身抗体和凋亡细胞表面的抗原以及CD4 +CD25 +T细胞之间达到某种平衡时才会产生新生儿自身免疫性疾病。这也许可以解释为何自身抗体阳性的母亲不会患自身免疫性疾病而其后代却患上NLE，以及为何抗SSA/SSB抗体阳性母亲的后代中，NLE患儿只占2%。

(4)固有免疫和NLE:已经有研究提出Toll样受体(Toll-Iike-receptor，TLR)可能参与系统性红斑狼疮的发病。Toll样受体为模式识别型受体( pattem recognition receptors)，是固有免疫的一部分，能够对外来抗原产生迅速、广泛但相对较弱且不特异的应答。正常情况下TLR存在于胞内，不与循环中的抗原成分接触，但新生儿的免疫系统尚不成熟，可有特殊情况发生。

在NLE中，Ro RNP复合物在凋亡过程中迁移到细胞表面，与来自母体的自身抗体反应，抗原抗体复合物被转运至胞内活化TLR7，随之激活自身反应B细胞，最后在干扰素d的作用下激活巨噬细胞，产生致纤维化物质，随之诱导TGF-a和ET-1的形成，参与到心脏纤维化的过程中。抗疟药如羟氯喹可抑制TLR7，也许可以解释为什么HCQ对于NLE有预防作用。

(5)遗传和宿主因素：抗SSA/SSB抗体阳性的母亲，其后代NLE的发病率为1% ~2%，但如果该母亲已有一个NLE患儿，其下一胎患NLE的概率是之前的10倍(17%)。1999年，Siren等发现HLA与新生儿狼疮心脏病相关。他们选取了24例CHB患儿及其母亲作为实验组，对照组来自于骨髓捐献中心和生前健康的器官捐献者。结果发现，CHB患儿确实从母亲那里继承了某些特定基因，如HLADQBl*03/04，提示该基因可能为CHB的易感基因。

Siren还发现超过30%的CHB患儿的母亲在DR和DQ位点拥有相同的等位基因，并且CHB患儿中HLA-Cw3含量显著增高。有学者还发现这些患儿中来自于父亲的HLA-DRB1*04增多，提示父亲对NLE心脏损害的发病可能也有贡献。一个GWAS研究发现6p21和21q22可作为NLE的风险等位基因，它们所在区域存在调节免疫、凋亡、纤维化、T细胞和干扰素的基因近端。非HLA基因包括ST8SIA2，CSMD1，ITGA1，被认为与NLE的心脏表现相关。

无临床症状但抗SSA抗体高滴度阳性的母亲生下NLE患儿后最终进展为SLE，被认为与IRF5基因有关。对NLE患儿的母亲及祖父母等位基因TNFa-308(rs1800629)和c60rfl0(rs7775397)位点进行传递不平衡测试(TDT)时发现，虽然NLE祖父母患自身免疫病风险较低且基因变异较少，但这些无症状的祖母将风险等位基因TNFa-308(OR6.67，P=3.93×10-4)和c6orfl0(OR 35.0,P= 3.74×10-5)过度传输给NLE母亲。

而NLE母亲在这两个等位基因有显著的变异频率。表明NLE可能是遗传基因通过几代发展的结果。遗传和环境在NLE发病机制中的作用仍有待进一步的研究。

3．临床表现：对国内1980至2011年94例NLE患儿（男：女=48: 46）的研究显示：皮疹、心脏、血液、肝脏损害的发生率为77.7%、24.5%、46.8%、31.9%。回顾中、日、美、泰4国有关NLE临床表现的研究发现，中国和日本等亚洲国家报道的NLE患儿多以皮肤表现为主，心脏传导阻滞发生率似乎低于美国，提示NLE的临床表现存在地域差异，也许与种族有关。

(1)皮肤表现：NLE的特征性皮损为眶周融合性、鳞屑样红斑，称为“猫头鹰眼”( owl  eyes)或“浣熊眼”( raccoon eyes)。皮损常在出生后4~6周出现，好发于曝光部位如头面部，也可累及躯干和四肢。

(2)皮肤外表现：

①心脏：最常见的心脏受累形式为先天性心脏传导阻滞，通常从妊娠期第4个月开始出现，一旦形成，不可逆转。心肌病变也有报道。其他文献中描述的心脏受累还包括心房增大、房间隔缺损、室间隔缺损、卵圆孔未闭等结构异常，这些心脏异常表现是否与抗SSA抗体相关，发生率是否高于正常人群，目前尚缺乏确切数据。

②肝胆系统：来源于美国新生儿狼疮研究注册中心( RRNL)的数据表明，10%的NLE患儿有肝胆系统受累表现，常与皮肤或心脏病变共存，主要有3种临床表型：宫内或出生后即出现的严重肝脏衰竭，组织学表现为铁的沉积，从而也称为“新生儿血色病”；出生后数周出现的胆汁淤积和结合胆红素升高为主的高胆红素血症；出生后数周或数月内出现的短暂性转氨酶升高。

③血液系统：最常见的血液系统受累为血小板减少。其余两系或三系减低也有报道。大多为一过性。

④其他系统：在NLE的远期观察中发现患儿有行为异常、抑郁、焦虑、发育迟缓、学习、听力、语言问题等神经系统表现，一些不常见的并发症如脊髓病变、血管病变、先天性肾病综合征等也有少数报道。

4．治疗及预后：

(1)孕期管理：

①孕前筛查：常规的孕前筛查项目不包括自身抗体。如果孕母患有抗SSA抗体相关疾病如干燥综合征、SCLE、SLE或有光过敏、口眼干、关节炎等症状，应筛查自身抗体。

②孕期监控：如母亲的自身抗体阳性，尤其是抗SSA/SSB抗体阳性，其后代患新生儿狼疮的风险增高。此类母亲应在孕期更为频繁地监测胎儿的心脏传导情况。虽然目前尚无官方指南指导胎儿心脏传导阻滞的筛查方式和频率，我们建议于孕16-24周间每周筛查胎儿心脏超声，此后每2周筛查胎儿心脏超声至孕34周。

孕18-24周为胎儿心脏传导的易损期。在此期间，窦律可在7d内发展为完全性的传导阻滞。至孕26~ 30周，新发的传导阻滞就很少见了，孕30周后更为罕见。低危妊娠的常规产检时如果发现胎儿心动过缓，一定要除外有无NLE可能。

③CHB的预防性治疗：心脏传导阻滞为NLE的严重并发症，因此如何预防CHB是我们关注的重点。目前较为常用的三种手段包括糖皮质激素（下简称激素）、抗疟药和静脉输注丙种球蛋白( IVIG)。由于激素对母亲和胎儿均有较大不良反应，目前不提倡孕期预防性使用激素。抗疟药羟氯喹(HCQ)常用于治疗轻型狼疮和干燥综合征。

已有的研究结果显示孕期使用HCQ可以减少抗SSA/SSB抗体阳性的母亲生出CHB患儿的风险，但仍缺乏多中心、前瞻性研究。美国FDA将孕期使用HCQ划分为风险C级（安全性尚未确定），最近的研究显示孕期使用HCQ是安全的，未发现明确致畸作用或对后代视力或听力的损害。IVIG可以减少通过胎盘的抗体数量，然而最近的研究显示孕期预防性使用IVIG并不能减少新生儿狼疮心脏病的复发。

④产后诊断：生后8个月内患有皮肤环形红斑和（或）任何程度的心脏传导阻滞的患儿均应筛查SSA/B自身抗体，如果母亲或患儿的筛查结果为阳性，则可诊断新生儿狼疮。

(2) NLE的治疗和随访：除心脏受累外，皮肤、血液和肝胆系统的病变往往是暂时性的。有皮损的患儿需避免日光直射，必要时可外用激素，不推荐使用全身激素。67%的心动过缓失代偿患儿需要植入起搏器。NLE患儿的长期预后目前仍在研究中。有证据表明NLE患儿日后发展为自身免疫病的风险更高。

在一项对49例患儿和其45例健康兄弟姐妹的纵向队列观察研究中，6例NLE患儿最终进展为自身免疫病或风湿性疾病，包括2例幼年类风湿关节炎，1例桥本甲状腺炎，1例银屑病和虹膜炎，1例1型糖尿病和虹膜炎及1例先天性甲状腺功能减低和肾病综合征），而45例对照中无一例患自身免疫病。

本文摘自《中华医学杂志》2015年1月6日第95卷第1期  

作者：李逸群  罗妍 王迁