2014年肺癌诊疗进展大盘点

2014年肺癌领域发生了哪些大事件？Medscape邀请了2位专家进行2014年肺癌诊疗进展的总结，他们分别是来自位于纽约的纪念斯隆凯特琳癌症中心的Mark Kris博士和位于西雅图的瑞典癌症研究所的Howard (Jack) West博士。

肺癌筛查

Kris博士认为2014年最大的进展是美国医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）通过了针对55岁至74岁吸烟史达30包年及以上的无症状人群进行低剂量CT筛查的决定草案。覆盖人群为当前仍吸烟者和15年内已戒烟者。CMS决定草案决定从2015年1月1日起医保将纳入低剂量CT筛查项目，该项目遵循《支付得起的医疗法案》以及不久后由CMS覆盖。

Kris博士估计大约有800万美国人适用，大约能挽救2万人的生命。可能从肺癌低剂量CT筛查中获益的每个人都有机会参与该筛查项目。这是一个挽救肺癌患者生命的重大机遇。

2011年，美国全国肺癌筛查试验结果表明符合上诉条件人群进行低剂量CT筛查与只行胸部X线筛查人群对比，低剂量CT筛查可降低20%的癌症病死率。

EGFR抑制剂

另一大重要进展就是针对表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂获得性耐药患者的药物研发。EGFR抑制剂获得性耐药最常见的类型为T790突变（T790M）。有三类研发中药物已展现出应用于T790M患者的巨大前景，分别为rociletinib（克洛维斯），AZD9291（阿斯利康）和HM61713（韩美）。

West博士指出，美国食品药品监督管理局（FDA）已跟进rociletinib和AZD9291的研发，两年内有望用于临床。

West博士说，大约100%的患者会发生EGFR抑制剂获得性耐药，其中60%为T790M，因此这类药物大约适用于三分之二的患者。药物反应率超过50%，疾病控制率近90%。无进展时间大约为1至12个月。这类药物前景广阔。

AZD9291和rociletinib患者耐受性良好，皮疹和腹泻发生率低于厄洛替尼（特罗凯，基因泰克）和阿法替尼（Gilotrif，勃林格殷格翰）。如获批，这些新药将会促使对EGFR抑制剂耐药后进展的患者重复活检。

West博士指出，EGFR突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者行厄洛替尼治疗后疾病发生进展，对患者仍进行EGFR抑制剂治疗的医生不在少数。

2014年欧洲肿瘤内科协会大会（ESMO）上报道的IMPRESS试验结果表明，疾病进展后继续使用吉非替尼（易瑞沙，阿斯利康）毫无意义。尽管该研究用的是吉非替尼而不是厄洛替尼，但是答案很明确了，他认为这将扭转不少肺癌专家关于疾病进展以后仍用EGFR抑制剂而不用化疗的观点。

一项2期临床试验表明厄洛替尼辅助性用药或能改善EGFR突变阳性的早期NSCLC切除患者预后。

另一项研究分析表明，EGFR抑制剂的反应率不仅与EGFR突变情况有关，还与特定类型有关。两项注册研究分析表明EGFR19号外显子缺失的患者服用阿法替尼或行化疗比较，阿法替尼使得患者预后更优，但是21号外显子L858R突变的患者服用阿法替尼效果远远不如19号外显子缺失患者。研究者认为接下来应分开研究这两类病人。

EGFR突变类型不同时药物疗效不同的观点在另外一项开放性试验中也得到了证实。该试验比较EGFR突变阳性NSCLC患者行贝伐单抗（阿瓦斯汀，基因泰克）联合厄洛替尼与只服用厄洛替尼。

EGFR19号外显子缺失患者，厄洛替尼和贝伐单抗联合用药与厄洛替尼单独用药两组患者无进展生存期（PFS）分别为18.0月和10.3月。L858R突变亚组分析结果是联合用药组和单独用药组PFS分别为13.9月和7.1月。

West博士说，这项研究表明我们能为EGFR突变患者做得更好。标准药物可以通过不同方式组合NSCLC靶向药物，这样可以进一步改善患者预后。

免疫检查点抑制剂

2014年，阻断程序性细胞死亡蛋白1及其配体1的抗体药物研发不断推进，有AMP-224（Amplimmune），BMS-936559（百时美施贵宝），MEDI4736（阿斯利康），nivolumab（Opdivo ，百时美施贵宝），Pembrolizumab（Keytruda，默克）和pidilizumab（CureTech）。上述的几种药物都已对肺癌患者展现益处，并且有望获批。

West博士说，即使只有一小部分患者对这类药物有反应，但是一些患者对此药有强烈的长期反应。小部分肺癌患者对所有该类药物都有明显的反应，最惊人的是许多患者反应期都十分长久。

大约有20%患者的反应期长达数年，因而促使我们想知道这类药物反应能否持续永久。PD-1抑制剂患者耐受性良好，正在评估单药使用和联合化疗和靶向治疗的效果差异性。虽然这类药物尚未获批用于肺癌治疗，但是越来越多的数据在促使其获批。

第二代ALK抑制剂

针对间变淋巴瘤激酶（ALK）阳性肺癌患者的靶向药物也取得了进步。NSCLC患者中大约有3%-5%的患者ALK基因重排。ROS1重排已被证实，其为一与ALK结构相关的受体酪氨酸激酶。

ESMO大会上一项3期临床试验结果表明克唑替尼（赛可瑞，辉瑞）相较于培美曲塞（力比泰，礼来）联合顺铂或卡铂用于ALK阳性NSCLC一线治疗，PFS延长近4个月。克唑替尼有望作为一线治疗药物。

2014年4月，FDA批准第二例ALK靶向药物色瑞替尼（Zykadia，诺华）。FDA批准色瑞替尼用于服用克唑替尼后进展的或不耐受克唑替尼的ALK阳性转移性NSCLC患者的治疗。Alectinib（罗氏）和AP26113（Ariad）即将开展3期临床试验。

West博士认为，将有越来越多的药物用于ALK阳性肺癌患者。目前，也有其他的二代ALK抑制剂处于研发阶段，如alectinib等，这些药物效果相当好，且与FDA批准剂量的色瑞替尼相比，毒性反应更少。所有的二代ALK抑制剂对脑转移的治疗都要比克唑替尼好得多。

靶向治疗新时代

Kris博士认为，2014年所有的进展都足以说明靶向治疗时代从此开始。过去的每一年里发现越来越多的肿瘤驱动基因，这也意味着患者接受靶向治疗的机会越来越多。Kris博士参与的一项肺癌突变联盟研究检测了近1000例肿瘤发现10个肿瘤驱动基因。

肺腺癌患者中大约有64%能检测出起作用的驱动基因，这也使得治疗多元化。检测标本中，拥有KRAS驱动基因，EGFR敏感，ALK重排，其他类型的EGFR改变，ERBB2突变和BRAF驱基因的患者比例分别为25%，17%，8%，4%，3%和2%。小于1%的驱动基因有PIK3CA，MET扩增，NRAS和MEK1。

个体化靶向治疗可使得患者生存延长。驱动基因的多重检测逐渐成为标准治疗的一部分。