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| 美国当地时间 7 月 7 日媒体报道美国 FDA 叫停了 Juno 公司的 CAR-T 疗法 JCAR015 II 期临床试验，该试验导致两名白血病患者因为神经毒性作用死亡。消息爆出当日 Juno 盘后股价暴跌 30%。 Juno CEO Hans Bishop 随后表示，另外一名病人在 5 月也因神经毒性原因死亡，公司已经在跟 FDA 沟通，计划在本周向 FDA 提交相关资料，接下来几周内将获得有关被叫停试验时间表的更确切信息，同时表示该公司开发的 CAR-T 细胞疗法 JCAR017 等其他产品将不受本次试验暂停所影响。 Juno 公司以 CD19 为靶标的 CAR-T 细胞治疗产品一共有三种（见图一），包括 JCAR015、JCAR017 以及 JCAR014。此次被叫停的是 JCAR015 的 II 期临床试验。
图 1：Juno 公司 CAR-T 细胞疗法 JCAR015 II 期临床试验被叫停事件的分析和解读 JCAR015 是以 CD28 为共刺激结构域的第二代 CAR-T 细胞产品（以下简称 CD28zCAR），所用病毒载体为逆转录病毒，用于治疗成人复发难治急性 B 淋巴细胞白血病（B-ALL）和非霍奇金淋巴瘤 (NHL)。 针对急性 B 淋巴细胞白血病 (B-ALL) 适应症已做过 I 期临床试验，此次被叫停的是 II 期临床试验。针对非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 适应症正在做 I 期临床试验。JCAR015 针对 B-ALL 的完全缓解率为 82%。 JCAR017 是以 4-1BB 为共刺激结构域的第二代 CAR-T 细胞产品（以下简称 4-1BBzCAR），所用病毒载体为慢病毒，用于治疗儿童和成人的复发难治急性 B 淋巴细胞白血病 (B-ALL) 和非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 。 针对急性 B 淋巴细胞白血病 (B-ALL) 适应症正在做 I/II 期的临床试验，针对非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 适应症正在做 I 期临床试验。JCAR017 的完全缓解率为 91%。 JCAR014 同样也是以 4-1BB 为共刺激结构域的第二代 CAR-T 细胞产品，所用病毒载体也为慢病毒，与 JCAR017 不同的是，JCAR014 使用的是 CD4+ 和 CD8+（1:1）混合的细胞群体。 适应症包括复发难治成人慢性 B 淋巴细胞白血病 (B-ALL) 、急性 B 淋巴细胞白血病 (B-ALL) 、非霍奇金淋巴瘤 (NHL)。目前正在做 I/II 期的临床试验。JCAR014 针对 B-ALL 适应症的完全缓解率为 100%。 综上所述, Juno 的三个产品的共刺激结构域是不同的，JCAR015 的共刺激结构域是 CD28，而 JCAR017、JCAR014 的共刺激结构域是 4-1BB。 研究表明，CD28 作为共刺激结构域，其特点是刺激 CAR-T 细胞在体内迅速扩增，但同时也使得细胞迅速耗竭，因此复发率较高；4-1BB 作为共刺激结构域，刺激的 CAR-T 细胞在患者体内扩增相对 CD28 激活的 CAR-T 细胞较温和，但存续时间更长，因此复发率更低。这些差别已经在业内达成共识。 由于历史原因，各家 CART 公司在最开始上 CAR-T 疗法的临床试验时选择了不同的技术，业内使用 CD28 做共刺激结构域的 CART 技术的公司主要有 Juno 和 Kite，而使用 4-1BB 做共刺激结构域的 CART 技术的公司主要有诺华和斯丹赛 (ICT)。 诺华至今已经基于这个技术针对不同的适应症包括 B-AL，CLL 以及不同类型的淋巴瘤等完成了约 200 例临床试验，斯丹赛也针对 B-AL L 完成了 26 例临床试验，均未发生过神经毒性导致的死亡事件。从临床试验的效果上看，诺华的完全缓解率达到了 93%，斯丹赛的完全缓解率达到了 88%。 这些临床试验的证据表明 4-1BBzCAR 不仅有效性高于 CD28zCAR，安全性也优于 CD28zCAR（图二）。 此外，Juno 近期新开展的 CAR-T 细胞疗法 JCAR017 和 JCAR014 也已经由使用 CD28 转为使用 4-1BB 作为共刺激结构域，病毒载体也由逆转录病毒转为慢病毒，可能就是出于安全性和疗效的综合考虑。这也间接证明了 4-1BBzCAR 安全性和疗效均比 CD28zCAR 更好（图二）。
图 2：Juno 公司 CAR-T 细胞疗法 JCAR015 II 期临床试验被叫停事件的分析和解读 关于为何 JCAR015 临床试验中出现了因神经毒性造成病人死亡的病例，分析认为病人有可能存在白血病细胞侵入中枢神经系统造成中枢神经系统白血病（CNSL，俗称脑白），中枢神经系统的白血病细胞「吸引」CAR-T 细胞进入中枢神经系统进行杀伤，大量肿瘤细胞短时间在脑中迅速裂解，引起了此次严重不良事件。 clinicaltrials 官网上的 Juno 临床试验方案要求脑白的患者是要被排除的，但很可能受限于临床检测方法的灵敏度使得有些脑白的病人并没能被检查出来而排除。同时，Juno 的 CEO 指出，试验中新加入了氟达拉滨。多个公司的研究都表明氟达拉滨能促进 CAR T 细胞的功能，提高完全缓解率，而且没有造成严重副作用的报告。 试验中新加入的氟达拉滨可能进一步加强了 CD28zCAR-T 细胞的扩增、功能或是促进 CART 细胞通过血脑屏障进入中枢神经系统，使得 CD28zCAR 的迅速扩增的能力和氟达拉滨的作用产生协同效应，导致中枢神经系统中的大量白血病细胞被迅速裂解，形成脑部水肿，发生了病人死亡的严重意外。 氟达拉滨的单独作用应该不会造成严重副作用，因为诺华和斯丹赛公司的临床试验长期使用氟达拉滨用于 CAR-T 回输前降低肿瘤负荷的化疗，并未发生此类副作用。 综上所述，诺华、斯丹赛以及 Juno 基于 4-1BB 做为共刺激结构域的 CAR-T 疗法的临床试验中虽然也使用氟达拉滨用于 CAR- T 回输前的预处理化疗，但并未发生此类因脑水肿造成的病人死亡事件。 相比基于 CD28zCAR 的 JCAR015 的 20 余例 II 期临床病例中已经出现了 3 例脑水肿死亡病例，到目前为止，基于 4-1BBzCAR 技术，诺华的约 200 例，斯丹赛的 26 例，以及 Juno 后来两个产品的约 60 例临床试验均未发生脑水肿死亡事件。 由此看来，JCAR015 的此次脑水肿死亡事件应该是 CD28zCAR 的迅速刺激 CART 细胞扩增的功能特性与氟达拉滨的作用协同造成的。 JCAR015 应该是 Juno 最早向 FDA 递交申请的产品，本来计划在二期临床结束后向 FDA 提交上市申请在 2017 年初获批进入临床，跟诺华的 CTL9 产品基本同步。此次发生患者死亡的事件会对 Juno 该项临床研究和产品的上市之路增加变数，但是应该不会影响 Juno 的 JCAR014 和 JCAR017 的临床试验。 同时从 JCAR015 过去的 45 例临床试验数据分析，问题应该是出在临床上很难避免的脑白漏诊和新添加的氟达拉滨的增强作用，而不是 JCAR015 产品本身。只要停用氟达拉滨，即使脑白漏诊，应该能基本避免严重神经毒性事件的发生。 所以估计 FDA 调查后，如果 Juno 提出停止氟达拉滨和 JCAR015 联合使用，FDA 可能会很快允许 JCAR015 恢复临床试验。这次事件也提示相关企业在临床研究中要更加重视病人安全和意外事件的发生。 另外，从诺华、Juno、Kite Pharma 以及斯丹赛公司已报道的临床试验数据显示 4-1BB z CAR 是更加安全有效的，同时业内更多的公司在采用 4-1BB z CAR，CD28zCAR 正在被包括 Juno 在内的公司逐渐放弃。 因此虽然此次 Juno 的 CD28zCAR 产品 JCAR015 遭遇挫折，但这对诺华、斯丹赛以及 Juno 基于 4-1BBzCAR 的临床研究应该影响不大，特别是应该不会影响业内最领先的诺华 4-1BBzCAR（CTL019）技术进入临床应用的计划。CAR-T 细胞治疗技术仍然是当下最具希望的肿瘤精准疗法。 |
