不推荐HER2阳性乳腺癌同时进行蒽环类药物和曲妥珠单抗治疗

研究要点：

• 在HER2阳性乳腺癌患者中，在辅助系统治疗的基础上额外增加曲妥珠单抗治疗能显著降低疾病复发和死亡的风险；
• 在蒽环类药物治疗的同时增加曲妥珠单抗治疗或会增加心脏不良事件的发生风险；
• 在HER2阳性乳腺癌患者中，进行蒽环类药物治疗的同时给予曲妥珠单抗治疗并不会给她们带来额外的治疗获益，因此不推荐同时进行上述两项治疗。

在HER-2阳性的乳腺癌患者中应用曲妥珠单抗进行新辅助化疗方案，能给30-65%的患者带来病理完全缓解。来自于美国德克萨斯大学MDAnderson肿瘤中心的Aman U Buzdar等设计了相关研究以确定在蒽环类药物和紫杉烷类药物为基础的新辅助化疗中加入曲妥珠单抗的时机对治疗效果所产生的影响，他们的研究结果发表在Lancet Oncol 10月的在线期刊上。

本研究为随机对照研究，研究在美国和波多黎各的36个分中心内进行。研究所纳入的女性为可经手术治疗的HER2阳性的侵袭性乳腺癌患者，研究者将她们按照1:1的比例随机分为两组，随机化分组采用偏倚最小化方法进行，并根究患者的年龄、肿瘤的大小和激素受体状态对其进行分层。在本研究中患者的研究者都不知道患者所接受的具体治疗方案，心脏安全性审查小组除外。

患者随机接受不同的治疗方案，序贯治疗组的患者所接受的方案为每21天一个疗程，共四个疗程，在疗程的第一天接受氟尿嘧啶 500mg/m2、表柔比星 75mg/m2、环磷酰胺500mg/m2（FEC-75），在完成了FEC-75治疗后，继之以紫杉醇80mg/m2和曲妥珠单抗2mg/kg（先行4mg/kg的负荷剂量），上述两药每周应用一次，持续12周。

同时治疗组的方案为首先接受紫杉醇和曲妥珠单抗治疗（每周一次共12周），继之以4个疗程的FEC-75治疗（4个疗程，每疗程21天），同时继续每周一次的曲妥珠单抗治疗，同时治疗组的各药物的治疗剂量与序贯治疗组相同。

手术（包括腋淋巴结评估）都在新辅助化疗完成后6周内进行。本研究的主要终点事件为病理完全缓解的患者所占的比例，研究者采用意向治疗分析法对研究结果进行分析。本研究在ClinicalTrials.gov注册，注册号为NCT00513292。

在2007年9月15日至2011年12月15日期间，研究者共纳入了282名女性受试者，其中序贯治疗组为140人，同时治疗组为142人。序贯治疗组到的两名受试者在治疗开始之前就退出了研究。在接受序贯治疗的138名患者中有78人（56.5%）达到了病理完全缓解，而在同时治疗组的142人中有77人（54.2%）达到了病理完全缓解，两组的差异为2.3%。

在整个研究过程中没有发生于治疗相关的死亡。最常见的严重毒副反应为中性粒细胞减少（序贯治疗组/同时治疗组：25.3%/31.7%）和虚弱（序贯治疗组/同时治疗组：4.3%/8.5%）。到第12周时，在接受序贯治疗的患者中，有一名（0.8%）受试者的左室射血分数降低到正常下限，而在同时治疗组中则有4人（2.9%）；到第24周时，两组中受试者左室射血分数降低到正常下限的人数分别为9人（7.1%）和6人（4.6%）。

本研究结果指出，在HER2阳性的乳腺癌患者中，在进行蒽环类药物治疗的同时给予曲妥珠单抗治疗并不会给她们带来额外的治疗获益，因此不推荐同时进行上述两项治疗。

研究背景：

新辅助化疗能够降低原发肿瘤和区域淋巴结的分期，使得肿瘤可以经手术切除，并且可以在一些患者中促进实施保乳手术。新辅助化疗同样能够通过对在原发肿瘤和淋巴结中病理完全缓解的评估从而快速评价系统治疗的有效性。在接受了新辅助化疗后，乳腺和淋巴结中病理完全缓解的实现与患者预后良好有关。然而，这种联系仅局限在某些乳腺癌亚型中：腔隙B/HER2阴性、HER2阳性（非腔隙性）和三阴性乳腺癌。

在25%-30%的乳腺癌患者中会存在HER2过度表达，并且HER2过度表达与预后不良相关。在HER2阳性的乳腺癌患者中，在辅助系统治疗的基础上额外增加曲妥珠单抗治疗能显著降低她们出现疾病复发和死亡的风险。然而，目前存在的顾虑是如果将曲妥珠单抗治疗和蒽环类药物治疗同时进行的话，那么会增加心脏事件发生风险。

既往，研究者已经评估了在新辅助系统治疗的基础上额外增加曲妥珠单抗治疗的疗效。一项随机3期临床研究则评估了在HER阳性的乳腺癌患者中，在紫杉醇治疗的基础上增加曲妥珠单抗治疗，继之以氟尿嘧啶500mg/m2、表柔比星75mg/m2和环磷酰胺500mg/m2（FEC-75）（每21天为一个疗程，共4个疗程，在疗程的第一天进行上述治疗）作为新辅助治疗的疗效。

增加曲妥珠单抗治疗可以显著增加达到病理完全缓解的患者所占的比例，并改善患者的无疾病生存期，上述结果都具有显著统计学意义。在同时接受曲妥珠单抗治疗和化疗的其他组别的患者中，54.5%的患者达到了病理完全缓解。在上述研究的队列中，都进行治疗安全性问题上的考量。

基于这些研究的结果，研究者设计了Z1041研究来评估同时治疗（紫杉醇联合曲妥珠单抗治疗继之以同时曲妥珠单抗治疗和FEC-75治疗）和序贯治疗（FEC-75继之以紫杉醇和曲妥珠单抗治疗）的疗效和安全性。