治疗非酒精性脂肪肝：奥贝胆酸前景佳

近年来，非酒精性脂肪肝（NAFLD）的流行率在全球呈升高趋势，正在成为最常见的慢性肝病。NAFLD患者全因死亡率、肝病相关死亡率、肝细胞癌发生率均升高。然而，目前FDA还没有批准任何一种用于治疗NAFLD的药物。

胆汁酸衍生物—6-乙基鹅去氧胆酸（obeticholic acid，奥贝胆酸）为法尼酯X核受体（FXR）的潜在激动剂，在脂肪肝动物模型中能够减少肝脏脂肪和纤维化，应用前景良好。

对此，来自美国圣路易斯大学胃肠病学和肝病学部的Brent教授及其团队进行了一项多中心、随机、安慰剂对照试验FLINT，以评价奥贝胆酸对非肝硬化、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的疗效，结果发表在近期的The Lancet上。

由于缺乏奥贝胆酸用于NASH患者的有效性和安全性数据，研究还设计了期中分析，在24周时评价谷丙转氨酶水平，以避免药物无效时，患者接受无谓的肝活检及药物暴露。研究最终达到预先设计的期中标准，并按计划完成，且由于部分患者完成终点肝活检后，奥贝胆酸组已表现出明显优越性，最后64位患者未行终点肝活检。

研究发现

1. 奥贝胆酸治疗组有更多患者获得肝组织学改善，也有更多的患者获得纤维化、肝细胞气球样变、脂肪变性和小叶炎症的改善，其NAFLD活动性评分的变化也较对照组明显。

2. 奥贝胆酸组患者在治疗期间丙氨酸转氨酶、门冬氨酸转氨酶及γ-谷氨酰转肽酶水平下降，低于安慰剂对照组，但碱性磷酸酶水平升高。然而，停止治疗24周后，这些肝酶水平在两组间不再有差异。

3. 与安慰剂对照相比，奥贝胆酸治疗带来体重的下降，收缩压的轻度下降。同时还有血清胰岛素水平的升高、HOMA指数的增加，意味着奥贝胆酸治疗组出现更明显的胰岛素抵抗。同样，停止治疗后，体重和HOMA指数又向基线恢复。

4. 此外，相比于安慰剂对照，奥贝胆酸治疗组患者的总胆固醇和低密度脂蛋白水平更高，而高密度脂蛋白下降。部分患者接受了血脂干预，甚至因此提前停药。

5. 奥贝胆酸总体耐受良好，临床不良事件多为轻、中度，奥贝胆酸治疗组报告瘙痒的比例明显增加，程度也更加严重。

该研究表明，奥贝胆酸治疗可使NASH患者在生化及组织学多个方面获益，或对阻止疾病向肝硬化进展发挥一定作用。然而，奥贝胆酸治疗并未带来组织学上从诊断到不诊断NASH的“质变”，其长期获益还需要进一步研究来评价。

奥贝胆酸治疗引起的瘙痒增加，但鲜有因此导致停药。然而治疗引起的胆固醇升高及胰岛素抵抗，或增加动脉粥样硬化风险，进而导致心血管事件，长期安全性成为最大的顾虑，尚需要进一步研究加以明确。