外科治疗小细胞肺癌新观点

小细胞肺癌( small cell lung cancer，SCLC)外科治疗的历史中充满了矛盾、争议与反复。从1933年外科成功治疗肺癌开始，历经1962年对SCLC与非小细胞肺癌( non-small cell Iung cancer，NSCLC)区别的认识，1973年外科治疗淡出SCLC的治疗，21世纪对外科在SCLC的治疗地位再评估的呼吁，最终确定了目前理性的认识，即外科在SCLC的治疗中有一定地位。现就外科治疗SCLC作一综述。

对SCLC认识的演绎

人类于1926年首次描述燕麦细胞癌，1959年至1962年方能从病理学上区别SCLC与NSCLC，1969年认识到SCLC与NSCLC治疗应区别对待。1959年，Azzopardi描述并列出SCLC光镜下的6项显著特点；1968年，退伍军人肺癌研究组(Veter-ans Administration Lung Cancer Study Group, VALG)将SCLC区分为局限期(limited disease，LD)与广泛期( extensive disease，ED)。

1969年，发现环磷酰胺单药对SCLC有效，同年，英国医学研究协会( Medical Research Council，MRC)对手术及放疗(radiation therapy，RT)治疗SCLC患者的5年随访发现，RT的治疗效果优于手术。1973年，Matthew等通过尸检研究认为SCLC通常为全身广泛转移性疾病。1979年，英国医学研究协会证实局限期小细胞肺癌患者，环磷酰胺联合放疗的治疗效果优于单独放疗治疗。

20世纪70至80年代，不同临床试验发现，剂量密集和不同化疗药物联合放疗治疗进展期肿瘤治疗失败。20世纪80年代，临床上开始应用Etoposide联合Cisplatin( EP)化疗方案治疗SCLC。在LD-SCLC中，胸部放疗联合化疗治疗有效性优于单独化疗。

1989年，世界肺癌研究组( International Association for the Study of Lung Cancer，IASLC)第一次变更SCLC分期为VALCSG的两分法分期。1995年至1999年，确立了脑预放(prophylactic cranial irradiation，PCI)为胸部完全缓解SCLC的常规治疗。1999年确定每日2次胸部放疗的有效性。

2000年，发现了包括SCLC通路基因在内的肺癌分子通路，并开始研究治疗SCLC的新药物。2000年后，有学者呼吁重新评估外科治疗在SCLC治疗的地位。2010年后，美国Surveillance，Epidemi-ology，and End Results( SEER)数据证实外科治疗LD-SCLC优于放化疗。

SCLC的外科治疗

未认识到SCLC与NSCLC的区别前，SCLC的外科治疗与NSCLC的治疗观念一样。随着对SCLC认识的不断深入，发现只占全部肺癌总数10%-15%的SCLC，是一种生长快、恶性程度高，且易发生纵隔淋巴结及远处转移的特殊类型肺癌。由于SCLC来源于神经内分泌细胞，且生物学不同于NSCLC，其分期及治疗手段区别于其他类型肺癌。

1973年MRC的一项对SCLC手术治疗和放疗随机对照临床研究10年随访结果中，144例患者入组，其中手术组71例，放疗组74例，中位生存期分别为199天和300天(P=0.04)。

2年时手术组的生存者仅占4%（3例），放疗组占10%（7例）；5年时手术组仅1例生存，此例患者虽随机分配至手术组，但因其肺功能差，最终未行手术而采取姑息放疗，放疗组生存3例；10年时手术组无生存者，放疗组3例仍生存。因此，研究者认为与放疗相比，手术治疗的患者并无生存获益。

1994年，肺癌研究组( Lung Cancer Study Group)的研究报道了146例LD-SCLC患者接受以环磷酰胺、多柔比星及长春新碱为基础的全身化疗及脑部、胸部放疗后，手术获益的情况，手术组70例，非手术组76例，中位生存期分别为15.4个月和18.6个月，差异并无统计学意义，总体2年生存比例20%。该研究认为，肺切除术在SCLC的多学科治疗中并无益处。

以上研究确立了外科不宜治疗SCLC的观念。

现代外科治疗SCLC的观念确立

尽管由于上述两个临床试验将外科治疗排除在SCLC的治疗策略之外，但仍有部分SCLC获得了外科治疗的机会，其原因为：(1)机会性切除。当肺部外周结节性病变术前诊断可以完全手术切除，且患者全身情况也能耐受手术时，诊断、呼吸内科、病理、肿瘤内科、肿瘤放射学等多学科学者均不主张术前刻意获取病理诊断，坚持认为应直接手术切除。这样造成术后病理发现SCLC患者的机会。我们在1 000例肺癌肺切除患者中发现26例SCLC，占0. 26%。

(2)部分外科学者不善于遵循肿瘤学“原则”，而一直坚持手术切除SCLC。美国SEER数据库反映的数据提示，SCLC外科治疗的高峰为1990年，占同期SCLC治疗的47%，该时间点距1973年提出的外科不宜治疗SCLC的观点推后近20年；2005年SCLC外科治疗比例骤降至16%。(3)部分SCLC系混合肿瘤，即使术前获得病理诊断，也难以在活检小标本上区别纯SCLC和混合性SCLC，因而患者得到手术治疗。

鉴于如上原因，若从肺癌手术成功算起，临床上已积累了相当多SCLC的外科治疗结果。因此，21世纪以后，有了“应该重新评估外科治疗在SCLC治疗地位”的呼声，开创了重新认识、开始理性思维积累的当代外科治疗LD-SCLC的新纪元。2010年至2013年，美国SEER数据库大宗病例回顾性报道更加强了对外科治疗SCLC的认同。

Schreiber等回顾了1988年至2002年SEER数据库中T1-2Nx-o以及T3-4Nx-o的LD-SCLC患者的资料，共计14 179例，其中863例患者接受了手术治疗，以T1、T2期患者为主。

分析手术治疗SCLC患者的远期生存，其中T1-2Nx-o患者中位生存期由非手术治疗的15个月提升至42个月(P<0.001)，T3-4Nx-o患者中位生存期由非手术治疗的12个月提高至22个月(P<0.001)；肺叶切除术的预后最佳(P<0. 001)，T1-2Nx-o患者中位生存期达65个月、5年生存率52. 6%，T3-4Nx-oSCLC肺叶切除者中位生存期25个月，5年生存率31. 8%。

进一步分层发现，2 251例No患者中，435例手术治疗者的中位生存期40个月，优于非手术者的15个月(P<0. 001)；802例N1患者中164例手术治疗者中位生存期29个月，优于非手术者的14个月（P<0. 001）；7 974例N2患者中187例手术治疗者中位生存期19个月，同样优于非手术者的12个月(P<0.001)。因此，得出手术治疗LD-SCLC优于放化疗的结论。

Varlotto等回顾1988年至2005年SEER数据库共计2 214例LD-SCLC的治疗情况，发现单纯肺叶或扩大切除术患者的中位生存期50个月，优于接受单纯亚肺叶切除术患者的30个月(P =0. 006)，更优于接受单纯放疗患者的20个月(P<0. 0001)；单纯亚肺叶切除术者的中位生存期也优于单纯放疗者（P=0. 002）。有否术后放疗的患者中位生存期差异无统计学意义（30个月对28个月，P=0.6）。该研究同样得出手术治疗LD-SCLC优于非手术治疗的结论。

外科治疗SCLC的可能机制

1．外科手术是控制局部原发肿瘤的最佳方法

近40年来，EP方案全身化疗联合胸部放疗被认为是LD-SCLC的标准治疗方案。尽管有研究报道，早期联合放疗可提高患者生存，但其局部复发率依然较高( 26%- 63%)；单纯化疗组的局部复发率更高达90% 。此外，一项利用尸检样本进行的关于转移病灶的研究显示，非手术治疗后患者原发灶肿瘤细胞残留92%，根治性手术者中局部残留31%。

日本临床肿瘤肺癌研究组(JapanClinical Oncology Lung Cancer Study Group,JCOG)进行了EP方案新辅助化疗后完全切除的Ⅰ-Ⅲ期SCLC的二期临床研究，结果显示局部治疗失败仅占10% 。因此不难看出，目前外科手术在根除局部原发病灶，控制局部肿瘤，降低复发，最终改善远期生存方面仍有不可代替的作用，这可能是外科治疗SCLC获益的机制之一。

2．外科手术是治疗混合性SCLC的必备手段

外科治疗SCLC的另一重要指征则是SCLC混合有NSCLC成分。化疗后接受手术的患者中，约有10%-15%的原发灶混合有NSCLC成分，这种情况甚至出现在CRs的患者中。对于接受EP方案全身化疗后耐药的SCLC或NSCLC患者应行手术治疗。

临床常见到术前活检标本诊断SCLC的患者，在术后病理发现混合有大细胞神经内分泌肿瘤( large cell neuroendocrine carclnoma, LCNEC)或是其他成分的NSCLC。尽管LCNEC目前被认为是大细胞肿瘤的一个亚型，但其生物学行为与SCLC相似，应在术后行全身化疗。

外科治疗SCLC的争议原因、术前评估和疗效

分析1973年那项将外科排除在SCLC治疗策略之外的前瞻随机试验，不难看出当时的情况已不适合当代肺癌的研究诊治现状：(1)当时人组的患者使用硬质支气管镜诊断，说明全组均系中心型肺癌，需行目前备受争议的肺癌术式--全肺切除术；(2)手术组只有48%的患者为“完全切除”，34%为探查或姑息手术，另有18%的患者因各种原因最终放弃手术治疗；(3)由于当时的影像诊断手段受限，无CT、MRI、PET等检查进行分期，很难排除远处转移；(4)无纵隔淋巴结分期手段，如纵隔镜、超声内镜引导下的透壁穿刺活检( EBUS-TBNA)或TBNA。

因而，按目前的分期标准当时患者的分期极为不准确，从而使当时的前瞻随机分组研究结果的参考价值大打折扣。

1994年的随机对照临床试验，尽管人组患者均为LD-SCLC，但无淋巴结转移者仅占49%(29/70)，且无关于pNn患者预后的分层研究。此外，人组患者化疗方案的选用并不是SCLC最佳的EP方案，放化疗的反应率仅为65%，远低于目前EP方案对于LD-SCLC的控制率，该研究的临床参考价值也受到限制。

因此，治疗前评估，尤其是患者淋巴结转移情况的术前评估，是决定LD-SCLC患者能否从手术治疗中获益的重要因素。虽然从2010年以后，SEER数据中对SCLC治疗有利的正向数据问世，但SCLC高度恶性易转移、全身性疾病的实质和对化疗敏感等特点并未被否认。

同时，SEER数据仍为回顾性研究，目前并无大宗现代术前分期背景下的前瞻性随机研究。所以在呼吁开展SCLC相关外科治疗与非外科治疗前瞻性随机研究的同时，应审慎评估SCLC的手术适应证，至少应强化术前检查，以尽量避免术前可能已有的全身或纵隔转移，这就对LD-SCLC的术前分期与检查提出了更高的要求。

1．SCLC纵隔淋巴结评估的常用手段

治疗前的评估，尤其是对纵隔淋巴结转移的评估，是决定早期SCLC能否从手术治疗中获益的重要因素之一。PET是SCLC的分期重要影像学方法，尽管目前的证据有限，但PET可能对SCLC分期有所帮助。应用PET-CT对初治SCLC分期，其敏感性为93%，特异性为100%，准确率高于CT及骨髓活检。因此，我们建议在常规检查的基础上，将PET-CT作为筛选可切除SCLC患者的非创伤性的关键影像学检查，以尽可能排除可能存在的远处转移。

传统采用纵隔镜行纵隔淋巴结的病理学诊断。对于可获得的淋巴结，纵隔镜敏感性、特异性和准确率分别为66.7%、100%和94. 6%，cN1的患者中4/8( 50%)为pN2。JCOG9101研究也得出了类似的结果，在cN，的患者中5/9 (56%)为pN2。电视辅助纵隔镜的手术更为安全。纵隔镜依旧是排除局部进展的局限期SCLC的有价值手段。

在细胞病理学方面的另一项突破性的技术是EBUS-TBNA。回顾性研究发现EBUS-TBNA对淋巴结分期的敏感性、特异性及准确率分别为96. 4%，100%及97. 2% 。应用EBUS-TBNA筛选后的手术患者5年生存率为77. 8%。

2．SCLC的TNM分期和手术效果

SCLC目前采用2002年由VALG制定的两分法分期，即局限期( LD)和广泛期(ED)。该方法极其不适用于考虑手术治疗的SCLC患者，对于考虑手术治疗的SCLC患者应遵循NSCLC分期的TNM系统，并应更为严格。Shepherd等对12 620例SCLC患者，按7版TNM分期的研究，结果显示349例(2.8%)接受了手术治疗的患者中pⅠA期、pⅠB期、pⅡA期、pⅡB期、pⅢA期和pⅢB期的5年生存率分别为56%、57%、38%、40%、12%和0。

TNM分期用于可切除的SCLC，按TNM分期外科治疗的结果其5年生存率并不差于NSCLC。该研究认为当评估可手术治疗的SCLC时，TNM分期比LD/ED两分法分期更有用，pⅠA期与pⅠB期，以及pⅡA期与pⅡB期手术切除的预后相似，说明将来应寻找更敏感的方法加以区别。

综上，SCLC的外科治疗在经历了1933年至1973年的笼统外科治疗，1973年至2000年的低谷坚持，终于在新世纪的大宗回顾性研究结果中显示了一定的治疗地位。未来应该在强化术前分期，排除远处转移的前提下，行严格的纵隔淋巴结检查，从而对真正早期的SCLC行外科治疗。同时应呼吁开展对局部进展期的前瞻性随机分组研究，以明确在现代肺癌研究背景下SCLC外科治疗的新地位。

文章摘自《中华胸心血管外科杂志》2014年7月第30卷第7期P428-430

文章作者：范梦颖 陈克能