ROS1:1%肺癌患者的治疗靶点

Kathryn A. Gold医生在2014年11月20日出版的新英格兰医学杂志（The New England Journal of Medicine）中撰写了社评，对1%的携带ROS1阳性非小细胞肺癌患者的治疗进展及未来的治疗展望进行了概述。

肺癌系全球癌症死亡的首要原因。对于某些非小细胞肺癌（NSCLC）患者，分子靶向治疗已转化为治疗方法且提高了疗效。对于EGFR突变型或ALK重排的NSCLC患者，靶向治疗代表了标准护理模式，与细胞毒化疗治疗方法相比，它具有优异的功效和有所提高的耐受性。这两种基因变异相对比较常见，在NSCLC患者中比例分别约占15％和5％。

经过对其特征的广泛研究，已经在少部分NSCLC患者（约为1或2%）中发现了分子驱动子。虽然发生率很低，但由于肺癌的高患病率，以及药物对治疗结果可能产生的显著改善，靶向治疗药物在这一领域能够发挥重要的作用。

约有1-2％的NSCLC患者携带重组基因，这些基因与编码ROS1原癌基因受体酪氨酸激酶（ROS1）基因相关。我们对非突变型 ROS1的作用知之甚少，已知它与胰岛素受体家庭以及间变性淋巴瘤激酶（ALK）具有结构同源性。 ROS1是配体不明的受体酪氨酸激酶。

染色体重排导致ROS1与多种不同结合体发生融合，产生有持续活性的激酶，从而激活MAP激酶、STAT3、和磷酸酰肌醇3-激酶（PI3K）通路，其中包括了细胞转化。除肺癌外，在恶性胶质瘤、胆管癌、胃癌等肿瘤中也发现了这种重排。ROS1重排更多见于NSCLC年轻患者，腺癌无吸烟史的患者。一系列回顾性研究认为，此类患者的临床治疗结果与其他NSCLC患者相似。

在本期杂志中，Shaw及其同事概括了克唑替尼治疗ROS1重排型NSCLC的I期临床试验扩展群体的结果。 克唑替尼是一种口服小分子酪氨酸激酶抑制剂，具有抗ALK、ROS1和MET的活性。用于治疗ALK重排型NSCLC疗效良好而副作用能被患者普遍接受。

在这项研究中，50例ROS1阳性的NSCLC患者每日两次服用250mg的克唑替尼。98％的患者采用分离荧光原位杂交方法检测ROS1阳性率。大多数患者（84％）前期曾接受治疗。

克唑替尼对这类患者具有高活性，总缓解率达到72％，这些患者此前接受细胞毒化疗的总缓解率尚不足10％。克唑替尼的缓解率较持久，疗效持续的中位时间预计为17.6个月；在数据截止时间点，仍有 60％的患者处于治疗期间。 治疗1年后患者的生存率为85％。

虽然本研究没有对照组，但这些结果显著优于研究者对于标准治疗的期望。患者当中最常见的不良事件是视觉障碍、腹泻、恶心和水肿。大多数为1、2级事件，只出现1例因毒性停止治疗，与治疗相关的4、5级不良事件没有出现。

在这项研究中，研究者采用靶向性新一代测序技术和rtPCR检测对25名患者的ROS1重排进行定性。发现了7种不同的ROS1融合结合体，其中2种为新结合体（LIMA1和MSN）。虽然小样本不足以进行定性评估，但特定的融合结合体与疗效之间无明显的相关性。 

这些患者必然会产生耐药性。研究者也研究了克唑替尼治疗ROS1阳性NSCLC的耐药机制，包括继发性耐药突变或旁路激活。强效ALK抑制剂对ALK阳性型NSCLC的克唑替尼耐药肿瘤具有活性。一些第二代 ALK抑制剂具有抗ROS1活性，需要进一步研究以确定它们对克唑替尼治疗后进展的ROS1阳性肿瘤是否有效。

目前，NSCLC已经不再被视作单一疾病，而是具有不同临床特点和不同治疗方案的以分子定义的肿瘤集。随着越来越多靶点与临床相关，NSCLC的全方位分子学特征显得至关重要。

除针对EGFR突变和ALK-和ROS1阳性肿瘤的靶向药物试验，针对不常见的基因变异的研究也在进行中，这些突变型包括HER2和BRAF突变、RET重排和FGFR融合。由Shaw等人开展的试验证明，可以在NSCLC患者亚组中进行试验获得重大结果。