免疫系统高度激活的乳腺癌患者无需使用曲妥珠单抗？

最近一项关于HER2阳性乳腺癌患者的肿瘤间质浸润性淋巴细胞（Str-TILs）的研究表明，有大约10%的患者不会从因额外应用曲妥珠单抗而产生获益。

该研究于2014年圣安东尼奥乳腺癌大会上由梅奥诊所肿瘤中心的Perez博士汇报。

乳腺癌肿瘤标本中Str-TILs呈现高水平的患者仅占一小部分，这类患者只行化疗或化疗联合曲妥珠单抗治疗后治疗效果都很好，无明显差异，这也就意味着这类患者无需使用曲妥珠单抗，不仅可以降低毒副反应，还能节省费用。

MD安德森癌症中心的Litton博士说，该研究还不足以改变临床治疗决策，尤其是要取消曲妥珠单抗这一“神药”。

Litton博士强调说，这只是形成一个假说。在改变一个治疗方案之前，需要临床随机试验的数据加以证实。可能以后Str-TILs高水平的患者就可以只需化疗了。

但是，她强调，该研究还说明了大多数乳腺癌患者肿瘤标本中Str-TILs水平较低或无Str-TIL，意味着联合曲妥珠单抗治疗意义非凡。这一发现令人惊喜，这类患者的确也需要曲妥珠单抗的治疗。

她认为，是大约90%的无Str-TIL患者的亚组分析结果推动了研究总体阳性结果的产生。

肿瘤组织中Str-TILs分析

N9831研究共有954例HER2阳性乳腺癌患者，这些患者辅助治疗中加用了曲妥珠单抗，辅助治疗方案为紫杉醇联合阿霉素和环磷酰胺。中位随访时间为6.9年。

Perez博士说，N9831研究已说明化疗联合曲妥珠单抗能大幅改善疾病复发和总生存状况。但是，并不是所有的患者都能从曲妥珠单抗中获益，有些患者只化疗就足够好了。

最新研究分析肿瘤组织中Str-TIs含量，Str-TILs高水平标本的定义为所选病理组织中免疫细胞含量≥60%，这类标本也被称为淋巴细胞为主型乳腺癌（LPBC）。只有10%的标本为LPBC。

LPBC患者化疗效果很好。事实上，联合曲妥珠单抗治疗组的无复发生存率(RFS)要轻度低于化疗组，但是这在统计学上并无差异。亚组分析表明，化疗组10年RFS为90.9%，而联合曲妥珠单抗治疗组仅为80%。

在无Str-TILs高水平患者的亚组预后生存分析表明化疗组与联合曲妥珠单抗治疗组相比，有显著的统计学差异。化疗组RFS为64.3%，联合治疗组高达79.6%。

Perez博士说，上述研究结果表明，肿瘤浸润性免疫细胞水平可作为患者是否需要使用曲妥珠单抗的生物标志物，但是，仍需开展大型临床试验来纠正肿瘤浸润性细胞高水平患者的HER2靶向治疗策略。

华盛顿大学的Marry Disis博士认为，这意味着曲妥珠单抗的作用是通过激活免疫系统而实现的。她指出，已有动物实验表明假若在动物模型中阻碍其适应性免疫和T细胞免疫的发生，曲妥珠单抗类抗体则无效。该试验表明，假若患者已对乳腺癌有自动免疫，并TILs处在高水平，使用曲妥珠单抗无额外获益，这是因为该药的主要作用是激活适应性免疫。

Disis博士指出，该研究中大约有30%的患者无Str-TILs，这类患者也需重新制定治疗策略。其余60%患者Str-TILs水平介于两者中间，应考虑如何使机体生成更多的T细胞。

此外10%患者的Str-TILs处于高水平，已最大化激活他们的适应性免疫，因而，使用曲妥珠单抗不能增加获益。事实上，这类患者服用曲妥珠单抗反而会影响化疗的效果，即使这一差异在统计学上并无意义。Disis博士认为，一旦免疫系统已最大程度上被激活了，进一步的激活反而可能是有害的，可能会致使T细胞耗竭。