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[病历讨论] 神经免疫学

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发表在  2020-1-14 00:01:10  | 显示全部楼层 | 阅读模式

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神经免疫学是结合神经科学(对神经系统的研究)和免疫学(对免疫系统的研究)的领域。 神经免疫学家试图更好地了解这两个复杂系统在发育,体内平衡以及对损伤的反应过程中的相互作用。 这个快速发展的研究领域的长期目标是,进一步发展作者对某些神经系统疾病病理学的理解,其中一些病因尚不明确。 通过这样做,神经免疫学有助于开发针对几种神经系统疾病的新药理学疗法。 许多类型的相互作用涉及神经系统和免疫系统,包括健康和疾病中两个系统的生理功能,导致疾病的一个或两个系统的故障以及影响两个系统的物理,化学和环境压力 以一天为周期。

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内容
1 背景
2 表观遗传学
2.1 概述
2.2 神经干细胞命运
2.3 神经发育障碍
2.4 神经退行性疾病
2.5 神经免疫疾病
3 主要研究主题
4 未来方向
5 参考

背景
控制热生成,行为,睡眠和情绪的神经靶标会受到促炎性细胞因子的影响,促炎性细胞因子在感染过程中被活化的巨噬细胞和单核细胞释放。 在中枢神经系统内,由于脑损伤,在病毒和细菌感染以及神经退行性过程中检测到细胞因子的产生。

来自美国国立卫生研究院:[1]

“尽管大脑具有免疫特权,但在健康和疾病方面,神经与免疫系统之间仍发生广泛的双向交流。免疫细胞和神经免疫分子(例如细胞因子,趋化因子和生长因子)通过以下途径调节大脑功能在生命周期中存在多种信号通路,免疫,生理和心理应激源使细胞因子和其他免疫分子作为与神经内分泌,神经肽和神经递质系统相互作用的介体,例如,应激后脑细胞因子水平升高,而旨在缓解应激逆转的疗法这种效果。

“神经炎症和神经免疫激活已被证明在多种神经系统疾病的病因中起作用,例如中风,帕金森氏症和阿尔茨海默氏病,多发性硬化症,疼痛和与艾滋病有关的痴呆。但是,细胞因子和趋化因子也调节中枢神经系统功能在没有明显的免疫,生理或心理挑战的情况下,例如,细胞因子和细胞因子受体抑制剂会影响认知和情感过程;最近的证据表明,免疫分子在整个生命周期中对大脑系统的调节不同;细胞因子和趋化因子对神经营养因子和其他关键分子的调节神经发育过程,以及在生命早期暴露于某些神经免疫挑战会影响大脑发育;在成人中,细胞因子和趋化因子会影响突触可塑性和其他正在进行的神经过程,这些过程可能会在大脑衰老中发生变化;最后,免疫分子与下丘脑-垂体的相互作用-性腺系统表明,性别差异是决定神经免疫影响大脑功能和行为的重要因素。”

最近的研究表明,减少淋巴细胞数量会损害小鼠的认知能力,而恢复淋巴细胞则会恢复认知能力。[2]

表观遗传学
总览
表观遗传学医学涵盖了神经免疫学的一个新分支,研究大脑和行为,并提供了对大脑发育,进化,神经元和网络可塑性,体内平衡,衰老,各种神经系统疾病的病因和神经再生过程的机制的见解。这导致发现环境应激源的发现,这些应激源决定了特定神经系统疾病和特定疾病生物标志物的启动。目标是“通过内源性区域神经干细胞的表观遗传重编程促进受损和看似不可恢复的认知,行为,感觉运动功能受损的加速恢复”。[3]

神经干细胞命运
多项研究表明,对干细胞维持的调控以及随后的命运测定非常复杂。确定干细胞命运的复杂性可以通过了解“用于协调干细胞维持和渐进性神经命运决策的电路”来最好地理解。[4]神经命运的决定包括利用多种神经递质信号通路以及表观遗传调节剂。必须及时协调神经元干细胞分化的进展和神经胶质命运的决定,以确定亚型规格和随后的成熟过程,包括髓磷脂[5]。

神经发育障碍
神经发育障碍是由于大脑和神经系统的生长和发育受到损害而导致的。这些疾病的例子包括阿斯伯格综合症,创伤性脑损伤,交流,言语和语言障碍,遗传性疾病,例如脆性X综合征,唐氏综合症,癫痫病和胎儿酒精综合症。研究表明,由于表观遗传调控的基本疾病,可能会出现自闭症谱系障碍[6]。其他神经免疫学研究表明,解除ASD相关表观遗传过程的调控可以改变基因表达和脑功能,而不会引起经典的遗传损伤,而经典的遗传损伤更容易归因于因果关系。[7]这些发现是在基因表达异常的先前未知领域中的众多最新发现中的一些。

神经退行性疾病
越来越多的证据表明,神经退行性疾病是由错误的表观遗传机制介导的。神经退行性疾病包括亨廷顿氏病和阿尔茨海默氏病。对这些疾病的神经免疫学研究已获得证据,包括缺乏简单的孟德尔遗传模式,全局转录失调,多种类型的致病性RNA改变等[8]。在一项实验中,使用组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)(一种可从赖氨酸中去除乙酰基的酶)和影响核小体定位的DNA / RNA结合蒽环类药物治疗亨廷顿舞蹈病,对行为措施,神经保护,核小体重构,和相关的染色质动力学。[9]关于神经退行性疾病的另一个新发现涉及HDAC6的过表达抑制相关动物模型中与阿尔茨海默氏病病理相关的神经退行性表型。[10]其他发现表明,“亨廷顿氏病中潜在的转录和转录后失调以及复杂的染色质异常”是造成这种现象的原因。[11]

神经免疫疾病
神经和免疫系统有许多相互作用,决定着人体的整体健康状况。神经系统一直处于适应性和先天性免疫系统的监控之下。在整个发育和成年生活中,免疫系统都会检测并响应细胞身份和神经连通性的变化。[12]适应性和后天免疫反应的失控,这两个系统之间的串扰受损以及先天免疫机制的部署改变都可能使中枢神经系统(CNS)易于自身免疫和神经变性。[13]其他证据表明,先天和后天免疫系统的发展和部署是对表观遗传机制介导的细胞和系统功能完整性和自身免疫进化的应激源。[14]自身免疫已越来越多地与表观遗传机制的定向失调联系在一起,因此,表观遗传治疗剂的使用可能有助于逆转复杂的致病过程。[15]多发性硬化症(MS)是一种影响许多人的神经免疫疾病。 MS具有中枢神经系统炎症,免疫介导的变性磷脂和神经变性的特征。

肌炎性脑脊髓炎(也称为慢性疲劳综合征)是一种多系统疾病,可引起神经系统,免疫系统,内分泌系统和能量代谢系统功能障碍。尽管许多患者表现出神经免疫变性,但ME / CFS的正确根源尚不清楚。 ME / CFS的症状包括参加常规活动,站直或坐直的能力大大降低,无法讲话,睡眠问题,对光,声音或触摸的过度敏感性和/或思维和记忆问题(认知功能不良)。其他常见症状是肌肉或关节疼痛,喉咙痛或盗汗。没有治疗方法,但症状可以治疗。对霉菌敏感的患者移至干燥区域后可能会出现症状改善。一般而言,有些患者的重症肌无力较轻,而另一些患者可能终身卧床。[16]

主要研究主题
中枢神经系统与免疫系统的相互作用是众所周知的。已经发现使用迷走神经刺激引起的烧伤引起的器官功能障碍会减弱器官和血清细胞因子水平。烧伤通常会诱导细菌细胞因子的产生,烧伤后副交感神经刺激可能会降低心压性介导物的产生。有多个研究小组提供了实验证据,证明促炎性细胞因子的产生是烧伤诱导的应激反应的核心要素。[17]还有其他一些研究小组表明,迷走神经信号传导对各种炎症病理学都有显著影响。这些研究为迷走神经刺激可能影响烧伤后免疫反应的研究打下了基础,因此最终可用于限制器官损伤和烧伤诱发的应激衰竭。

在过去十年中,对神经免疫疾病的基本了解已发生了显著变化。自从最近进行了许多努力来阐明这种疾病的致病机理的复杂性以来,已经获得了许多数据,这些数据拓宽了对多种神经免疫疾病的新治疗概念的理解。来自动物研究的越来越多的证据表明,MS抑郁和疲劳的某些方面可能与炎症标志物有关。[18]研究表明,Toll样受体(TLR4)严重参与了大脑的神经炎症和T细胞募集,从而加剧了脑损伤。[19]对气味,抑郁行为和自身免疫之间的联系的研究已经发现了有趣的发现,包括以下事实:在所有分析的疾病中炎症都是常见的,抑郁症状在大多数疾病的早期出现,嗅觉障碍在早期也很明显。神经系统疾病的发展,所有疾病都与杏仁核和海马有关。与上述巧合一起,人们正在深入研究对免疫系统如何运作以及哪些因素有助于应答的更好的了解。

神经免疫学也是神经植入物设计期间要考虑的重要主题。神经植入物被用于治疗许多疾病,关键在于其设计和表面化学不会引发免疫反应。

未来发展方向
神经系统和免疫系统需要适当程度的细胞分化,组织完整性和神经网络连通性。大脑和神经系统的这些操作特征可能使信号在严重疾病的情况下难以复制。当前,在疾病的动物模型和人类临床试验中已经使用了三类疗法。这三类包括DNA甲基化抑制剂,HDAC抑制剂和基于RNA的方法。 DNA甲基化抑制剂用于激活先前沉默的基因。 HDAC是一类酶,具有广泛的生化修饰,可以影响DNA脱甲基作用以及与其他治疗剂的协同作用。最终疗法包括使用基于RNA的方法来增强稳定性,特异性和功效,尤其是在由RNA改变引起的疾病中。有关表观基因组的复杂性和多功能性的新兴概念可能会提出靶向全基因组细胞过程的方法。其他研究表明,可以确定最终的精子调控靶标,从而允许在配子发生过程中对大量表观遗传重编程进行改变。许多未来的治疗方法可能不仅限于纯粹的治疗方法,而且可能是疫苗形式可以预防的。结合体内光学纳米技术等成像方式的进步,更新的高通量技术可能会带来对基因组架构,核组织以及免疫系统和神经系统之间相互作用的更多知识。[20]

另见
Immune system
Immunology
Gut–brain axis
Neural top down control of physiology
Neuroimmune system
Neurology
Psychosomatic illness
参考
Functional Links between the Immune System, Brain Function and Behavior
Kipnis J, Derecki NC, Yang C, Scrable H (October 2008). "Immunity and cognition: what do age-related dementia, HIV-dementia and 'chemo-brain' have in common?". Trends Immunol. 29 (10): 455–63. doi:10.1016/j.it.2008.07.007. PMID 18789764.
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