结直肠癌的外科治疗亚洲视角优化与标准化 - 33 肝转移

概要

结肠直肠癌是世界上第三大常见癌症。大约30-50％的结直肠癌患者在患病期间会发生肝转移。大约三分之一的转移性肝脏病变（CRM）被认为是可切除的，并且很少观察到长期治愈。 CRM手术管理的进步确实提高了近年来切除的机会。虽然开放式切除的选择标准在全球大多数中心已经得到很好的证实，但在最近报道的许多系列中，腹腔镜检查在肝脏切除术中的应用已经证明是安全可行的。关于同步CRM最佳方法的争议仍未得到解决，但腹腔镜肝脏手术的开始有利于同时切除的方法，特别是当需要左侧切除术或其他轻微肝切除术时。另一方面，已提出各种方法来改善双叶CRM的可切除率。两阶段肝切除术与5年总生存率相关，最高可达30-40％。或者，最近推广的ALPPS程序赋予2年总生存率超过50％。对于不可切除的双叶CRM，已经提出肝移植是严格选择标准下的有效治疗，反过来，提供5年总生存率高达60％。目前正在进行一项随机对照试验来比较其疗效与切除，本研究的结果对于确定其在CRM外科治疗中的作用具有重要意义。

33.1简介

结肠直肠癌是世界上第三大常见癌症。预计30-50％的结直肠癌患者在患病期间会发生肝转移[1,2]。其中，25-31％的转移性肝肿瘤患者被认为是可切除的[3]，并且长期存活率并不常见[4,5]。正是由于这个原因，结肠直肠肝转移，即使被认为是IV期疾病，也不再被认为是不可挽救的，应该尽一切努力增加该患者的切除机会。本章将介绍结直肠肝转移手术治疗的最新进展。

33.2切除指征

必须进行仔细的术前规划，以确保结直肠肝转移中主要肝切除的安全结果，特别是对于因化学治疗剂的潜在肝毒性而在术前化疗后的患者。吲哚青绿清除试验的性能和通过计算机断层扫描或磁共振成像对未来肝脏残余的体积评估正成为许多亚洲中心术前肝功能评估的常规检测。切除的目的是通过阴性切除边缘实现完全肿瘤清除。保证金参与被认为是影响生存的重要因素。约翰霍普金斯医院最近的一项研究显示，肝转移切除后5年的总存活率显著优于边缘阳性（54.9％对36.2％，p = 0.005）[6]。在Jung等人的另一项研究中，阳性切除边缘可归因于手术后6个月内的早期复发和死亡[7]。

主要肝脏切除的标准，即超过两个Couinaud的部分如下：

•未来肝脏残余量：如果给予术前化疗，标准肝脏体积超过30％或标准肝脏体积超过40％
•血清血小板计数≥100×109 / L.
•吲哚菁绿清除率在15分钟时≤17％
•正常肝功能或Child's A肝硬化

与肝细胞癌的切除不同，当由于肿瘤通过门静脉循环传播的模式而有利于解剖切除时，如果将相同的原理应用于结肠直肠肝转移，则仍然存在争议。最近的一项荟萃​​分析显示，在12项接受切除的结直肠肝转移研究中，有2505名患者，在实质保留切除和解剖切除之间没有观察到存活率差异，5年总生存率分别为44.7％和44.6％（ p = 0.97）[8]。从肿瘤学的角度来看，只要通过实质保留或解剖切除实现R0切除，总体存活率不会受到显著影响，但如果发生第二次肝内复发，则实质保留切除的重复切除机会更高[ 9]。

33.3腹腔镜肝切除术

随着可视化技术的最新进展（图33.1）和用于微创手术的止血装置，全球腹腔镜肝切除术的数量大幅增加[10,11]。与开放式切除相比，腹腔镜手术可减少失血和缩短住院时间（图33.2），在肿瘤状态，无疾病和总体生存方面具有相似的肿瘤学结果[12-14]。在最近的Morioka共识声明中，通过腹腔镜方法进行的小楔形切除术和左侧切除术已被接受为实践标准[15]。事实上，最近在一次手术中完成腹腔镜切除术治疗原发性结直肠癌和同步肝转移最近已证明是可行的，术后发病率低，住院时间缩短。据报道左侧切除术是迄今为止最常见的切除类型（约占所有病例的70％）[16,17]。随着先进腹腔镜肝切除术的累积经验，在不久的将来，同时进行腹腔镜全肝切除和结直肠切除术很可能成为临床研究的一个领域。有利于腹腔镜主要肝切除术的因素包括：

•未来肝脏残留量≥40％标准肝脏体积
•单个，长的同侧门静脉


图33.1通过3D腹腔镜检查进行右肝切除术的手术室设置。 三维可视化技术改善深度感知，这有利于主要肝切除术中的肝实质切除


图33.2 3D腹腔镜右肝切除术后的术后伤口。通过Pfannenstiel切口取出肝脏标本

•不到三个肝静脉支流
•肿瘤大小≤5厘米
•位于远离paracaval区域的中央肿瘤或肿瘤

33.4切除肝转移后总体存活的预后因素

没有微观肿瘤受累的切除边缘仍然是生存的最重要的预后因素[6,18]。其他因素包括肝转移的大小，转移的数量，结直肠癌的淋巴结状态，同步或异时肝转移，术前CEA水平和对化疗的反应已被确定为不同研究中的预后因素[19-21]。所有这些参数都已被考虑用于不同临床评分系统的拟合，如Fong评分[22]，Nordlinger组[23]，Nagashima's系统[24]，Rees术前和术后风险指数[25]等。

尽管如此，这些临床评分系统中没有一个在10年生存率的测定中被证明是准确的，这应被视为该疾病的“治愈”[26]。显然，包含生物标志物以提高其预后预测准确性的更复杂的系统将是未来研究发展的一个关注领域。

33.5术前化疗

术前化学疗法的预期益处有三个方面：（1）缩小肿瘤尺寸以减少肝切除的程度，（2）治疗微转移疾病，（3）测试肿瘤化疗敏感性。然而，术前化疗的凹陷可能会增加肝组织的血管分布，从而增加肝切除术中输血的机会[27]，或者可能诱发肝脏损害，如脂肪性肝炎伴有血小板减少和脾肿大，随后可能增加术后肝功能衰竭的风险。虽然使用超过6个周期的奥沙利铂与静脉闭塞综合征（SOS）又名静脉闭塞性疾病相关，但已知伊立替康与非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和抗VEGF（血管活性内皮生长）有关。因素）易于伤口愈合受损。因此，手术的时机很重要，因为它确定了手术的结果。术前化疗时间越长，肝脏就越可能发生不可逆的组织学变化。以前的研究表明，当接受超过6个周期的化疗时，术后并发症的风险会增加[27,28]。 NASH形式的长期肝损伤会增加肝切除术后肝功能衰竭的风险，特别是以肝脏切除术的形式。在作者的中心，肝切除通常在化疗的第四或第五周期后进行。尽管如此，仍有足够的数据支持术前化疗的生存获益[29]。在EORTC组间试验40983研究了FOLFOX 4（亚叶酸，氟尿嘧啶和奥沙利铂），其中涉及欧洲，澳大利亚和香港的364名患有多达4例肝转移的患者，术前化疗和术前化疗患者之间缺乏生存获益。仅手术，5年总生存率分别为51.2％和41.8％[30]。然而，其他研究表明，当肿瘤负荷超过5例肝转移或双叶胎疾病时，术前化疗可能是有益的[31,32]。

33.6同步与分期手术同步结直肠肝转移

对于同期结直肠肝转移的患者，是否同时切除（即在一次手术中切除肝转移和原发性结直肠癌）或分期手术（即首先切除原发癌，然后在3-4周后切除肝切除术）应该是标准方法仍然存在争议。两种策略背后有两种思路：同时切除，患者在一次住院期间的一次手术中享受完全肿瘤清除的益处;分阶段切除的支持者认为间隔等待期允许任何隐匿性转移的时间变得明显，更重要的是，等待期本身被用作肿瘤生物学的选择测试。事实上最近的荟萃分析显示，同时切除术并没有在术后发病率和死亡率，住院时间以及无病和总体生存方面给分期切除带来较差的结果[33,34]。然而，作者的经验表明，尽管同期切除术中缺乏对更有利的肿瘤生物学选择，但同时切除术导致总体生存率比分期切除术更差，尽管术后发病率和死亡率相似。然而，当仅存在孤立性肝转移时，两种手术策略之间的总体存活率变得相似[35]。此外，在决定患者最合适的策略时，还应考虑一般情况，医疗合并症的存在以及肝切除的类型。大多数有利于采用同时切除的研究仅需要进行轻微的肝切除术。在Yin等人最近的一项荟萃​​分析中，有利于同时切除的因素是切除不超过三个肝段，年龄小于70岁，并且没有预先存在的医学合并症[34]。

33.7 ALPPS与两阶段肝切除术

33.7.1用于双叶肝转移的两阶段肝切除术（TSH）

TSH方法包括在第一次肝切除术期间切除一个半肝中的转移，然后在具有治愈意图的后期对侧半肝中切除肿瘤。例如，如果主要肿瘤负荷位于右肝（右上），则可以在第一次肝切除术中首先进行右肝切除术，然后在晚期残留肝脏中进行肿瘤清除。或者，如果左肝被认为体积小（左前），则可以首先在左肝中进行多次楔形切除转移，然后进行右门静脉结扎。然后在左肝脏残余经历充分肥大的后期进行右肝切除术。第一阶段肝切除术也可以与结肠直肠切除术同时进行，以减少手术治疗的次数[36]，并且可以在两个阶段之间进行化学治疗，以防止生长因子释放伴随刺激肿瘤生长在肝脏再生期间。大约70％的患者将能够进入第二阶段[37]。第二阶段手术后的发病率通常高于第一阶段，可能是由于与再次手术和粘连相关的技术挑战。第二阶段手术后的术后发病率和死亡率分别为40％和3％[37]。 TSH后5年无病生存率和总生存率分别为11-13％和32-42％[38,39]。

33.7.2 ALPPS用于结直肠肝转移

肝分割和门静脉结扎联合分期肝切除术（ALPPS）近年来被认为是肝脏手术发展的重大突破[40,41]。德国汉斯·施利特（Hans Schlitt）在肝门部胆管癌患者手术治疗期间首次偶然发现的这种新方法后来被德国外科界推广用于治疗未来肝脏不足的双肺结肠直肠肝转移。在广泛的肝脏切除后，预计会出现残余[43]。 ALPPS包括两阶段手术[44]：第一阶段需要右门静脉结扎和原位肝脏分离，未来肝脏残余的肿瘤清除也在I期手术期间进行（图33.3）;未来肝脏残余进一步快速肥大，第二阶段手术通常发生在I期手术后7到10天，当未来的肝脏残余肥大超过标准肝脏的40％时体积。在临床开始的早期阶段，这种新方法的主要批评之一是由于胆漏和术后死亡率导致的败血症发生率高。根据累积经验，术后发病率和死亡率分别降至7.7-40.0％[45,46]和6.6-8.8％[47,48]。根据国际ALPPS登记处，全球已有近1000个ALPPS病例。 ALPPS在结直肠肝转移中的2年总生存率估计为59％[49]。


图33.3 69岁患有双叶肝转移的患者。 （a）S3 + S4容量为129mL，ESLV为10.5％; （b）第一阶段ALPPS +第II段切除术; （c）在ALPPS阶段I后，CT容量S3 + 4 = 628mL，50.8％ESLV; （d）在第二阶段手术中完成右肝切除术

33.7.3 TSH与ALPPS治疗Bilobar肝转移

TSH和ALPPS治疗双叶肝转移的短期和长期结果是否存在差异仍然很大程度上未知。根据他们在法国的经验对56名患者进行的一项研究显示，虽然在术后发病率和死亡率方面没有显著差异，但ALPPS后肝内复发率较高，总体生存率往往更差。然而，TSH比ALPPS更频繁地进行抢救再手术[50]。

33.8肝移植治疗无法切除的肝转移
 
33.9肝移植治疗可切除的肝转移

从非神经内分泌起源的原发性肿瘤转移性肝癌的肝移植曾被认为是绝对禁忌症，因为由于长期免疫抑制而感知肿瘤复发的风险。然而，近年来奥斯陆组的研究结果引起了肝脏外科界的广泛兴趣[51]。在这项针对21例不可切除的结直肠肝转移患者的初步研究中，他们已经过了前6周的化疗过程，观察到3年和5年的总生存率为68％和60％。与另一组单独接受一线化疗的患者相比，同一组的随访研究显示，肝移植后5年总生存率明显优于单纯化疗（56％对9％） [51]。据推测，疾病复发的模式归因于肝移植的存活益处：当肝移植后患者发生小而缓慢增长的肺转移时，化疗组中的患者常常死于潜在的不可切除的肝转移的进展。最近的研究表明，肝移植的生存获益甚至扩大到包括肝脏转移性病变的患者，这些患者在最后一次化疗中失败，5年总生存率为44％[51]。尽管如此，在撰写本文时，肝移植应用于不可切除的肝转移仍然是一个研究过程，应该在试验环境下限于大学附属医院。值得强调的是，这些研究的移植物的选择是死亡的整个移植物。特别是亚洲的移植物短缺问题将影响该程序的实际适用性。在亚洲蓬勃发展的活体肝移植将为移植物供应提供另一种选择，但在此类计划可行之前，需要解决捐赠者的期望以及供体风险与早期疾病复发之间的伦理问题。

肝移植是否为治疗结直肠肝转移提供了最好的希望还有待观察。一项比较肝移植和肝切除的随机对照试验（ClinialTrials.gov：NCT01311453）正在奥斯陆的同一组中进行，并且将热切期待结果。

结论

切除结直肠肝转移确实是长期治愈的唯一现实希望，应尽一切努力确保对切除进行适当的评估。多年来，为了改善双叶肝转移的可切除性，已经发展了不同的手术策略。对患者因素以及肝脏和肿瘤因素进行仔细的患者选择是确保手术后合理长期存活的基本要素。将肝移植用于不可切除的双叶肝转移的概念很有意思，并且它在这种疾病实体的外科手术管理中的作用将在未来几年变得更加清晰。结直肠外科医生，肝脏外科医生，放射科医师和肿瘤科医生之间的多学科方法应被视为现代所有结直肠肝转移患者的标准治疗方法。

参考：Surgical Treatment of Colorectal Cancer Asian Perspectives on Optimization and Standardization