结直肠癌的外科治疗亚洲视角优化与标准化 - 32 腹膜转移

概要

结直肠腹膜转移（CPM）过去通常被认为是全身性和致命性疾病;然而，人们越来越多地接受CPM仍然是一种局部疾病，而不是类似于肝脏或肺转移的全身性疾病。

细胞减灭术（CRS）联合高温腹腔内化疗（HIPEC）现在被认为是CPM的最佳治疗方法，并且有越来越多的证据。鉴于CPM和PMP之间的相似性，CRS + HIPEC被广泛接受作为腹膜假粘液瘤（PMP）的标准治疗，可能是CPM的可行选择。

近年来还发现，使用或不使用分子靶向药物的现代全身化学疗法对CPM有效。新辅助或辅助化疗联合CRS + HIPEC可能会进一步改善预后。

利用现代图像和越来越多的腹腔镜检查进行患者选择至关重要。特别地，诊断性腹腔镜检查可能在预测实现完全细胞减少和评估腹膜癌指数（PCI）评分的相似性方面发挥重要作用。

32.1简介

已经确定的是，在一定数量的患有结直肠肝或肺转移的患者中，可以通过转移瘤切除术来实现治愈。同样，一些结直肠腹膜转移（CPM）的病例可能表现为局部扩散而非全身扩散，并且可能适合通过手术切除治愈。

可以肯定地说，具有最多证据且因此被认为对CPM最佳的治疗是以腹膜切除术结合高温腹膜内化疗（HIPEC）形式的细胞减灭术（CRS）[1]。

CRS + HIPEC已被确立为腹膜假粘液瘤（PMP）的标准治疗[2]，考虑到PMP与CPM之间的相似性，现在被认为是最可靠的CPM治疗方法。

32.2同期结直肠腹膜转移的常规治疗

根据2000年至2004年累计25,612例日本全国结直肠癌登记，诊断/手术（同步腹膜转移）时腹膜转移的发生率为4.5％，肝转移率第二高（10.9％），肺转移率下降（2.4％）[3]。

大多数具有同步腹膜转移的结肠直肠癌具有出血或阻塞等症状。因此，除非患者太不适合或存在解剖学限制，例如原发性癌症的切除是合理的。 （a）原发性肿瘤或转移淋巴结大量侵入十二指肠或胰腺的升结肠或反式结肠癌，（b）大量侵入膀胱或前列腺等的直肠乙状结肠或直肠癌。

可能的临床情况是（a）在术前CT或PET扫描中怀疑腹膜受累，并且在手术中确认广泛的腹膜受累，其中除去原发性肿瘤以减轻症状（出血，阻塞等），除非太不适合或广泛的局部传播，否则只能制造旁路或造口;或（b）限于中度腹膜受累仅在手术时意外建立，其中原发性和腹膜肿瘤均被切除（R1）或仅切除原发性肿瘤（R2）。然后在可能的情况下，术后给予全身化疗（如果R1为佐剂）。

与CRS + HIPEC相关的那些情景中的潜在问题是（a）全身化疗被认为对腹膜转移的效果低于肝或肺转移; （b）“治愈性”切除率和实现治愈的可能性极低，可通过CRS + HIPEC改善; （c）在存在肉眼可见的腹膜沉积物的情况下切除原发性肿瘤可能会诱导肿瘤细胞植入新生成的原始表面; （d）越来越多地使用腹腔镜或机器人手术可能对腹膜转移的诊断和治疗有害，原因是由于手术视野有限而导致小腹膜结节的误诊或解剖不充分。

因此，新的治疗策略可能更明智，其中包括（a）延迟和预定的CRS + HIPEC，其中原发性肿瘤故意留在支架或造口形成的原位，并且确定的CRS + HIPEC在3-6个月的系统性后进行±腹腔化疗; （b）在手术时给予HIPEC的前期HIPEC，提供R1手术;或（c）第二次看HIPEC，其中在初次手术后6-12个月进行第二次剖腹手术，如果发现腹膜疾病则进行CRS + HIPEC或仅进行HIPEC。

32.3异时性结直肠腹膜转移的常规治疗

在腹膜和其他远处转移/复发之间的所有差异中，放射成像研究的难度。通过利用CT，MRI和PET，可以相当容易地进行诊断，而且，现在甚至可以在肝脏或肺转移中非常准确地预测其手术可切除性，这与腹膜转移形成鲜明对比。结果，异步CPM倾向于在稍后阶段被检测到。

为了实现早期发现和早期干预，确定可能发生腹膜复发和主动使用诊断性腹腔镜检查的高风险患者至关重要，但需要注意的是，早期发现是否真的会导致更好存活与肝或肺转移一样。

32.4全身化疗

虽然已经引入了各种新药并且已被证明对转移性结直肠癌的治疗有效，但现代化疗方案（包括FOLFOX和FOLFIRI）与西妥昔单抗，帕尼单抗和贝伐单抗等分子靶向药物联合应用的证据尚缺乏证据。在CPM患者中。评估现代全身化疗的大规模临床试验均未报告CPM患者的特异性反应或存活率。很可能因为此类试验仅招募具有可评估病变的患者，其中在X射线，CT或MRI上可获得可靠的肿瘤大小测量，因此通常排除CPM患者。因此，有关CPM患者全身化疗的反应和生存的证据有限。

与肝或肺转移相比，CPM通常被认为具有较差的预后。 Franko等人。分析了2095例转移性结直肠癌患者，这些患者在大规模临床试验中被招募。他们发现CPM患者的中位生存时间为12.7个月，明显短于无CPM患者的17.6个月[4]。

32.5手术治疗

结合CRS和HIPEC的外科手术方法在肿瘤学界得到了接受，作为CPM患者的治疗选择。 Spratt等人首次描述了这种治疗方法。 1980年[5]，由华盛顿癌症研究所的Paul Sugarbaker在20世纪初[6]进一步开发。

该过程涉及用多个内脏切除术剥离消失的腹膜（腹膜切除术），其目的是实现肉眼可见的肿瘤切除。然后，在任何肠吻合术之前，给予加热的化学治疗剂并在腹部进行一段融合一段时间，以对所有腹膜表面进行化学灭菌（通常是丝裂霉素C或奥沙利铂，在41-温度下保持30-60分钟） 43°C）。 HIPEC允许细胞毒性药物的高局部浓度，具有最小的全身不利影响，从而旨在实现微观肿瘤去除。已证明热疗与化学疗法具有协同作用，从而增强药物的细胞毒性[7]。

重申一下，CRS + HIPEC治疗CPM的理由围绕（a）CPM和PMP之间的类比，以及（b）结肠直肠癌的手术治疗能力高于任何其他胃肠道恶性肿瘤。

排除CRS + HIPEC的因素通常包括（a）小肠及其肠系膜的严重受累; （b）腹膜后，特别是输尿管; （c）肝十二指肠韧带和肝门。

近年来，已有越来越多的证据证明CRS + HIPEC对CPM的有效性和安全性。总之，越来越多的人知道（a）CRS + HIPEC可以使选定患者的5年生存率达到30-40％;（b）腹膜受累较少的患者可以获得更好的生存率。（c）CRS + HIPEC是与经验丰富的团队中12％的发病率和不到1％的死亡率相关联;（d）在全球范围内继续报告有利结果[1]。

最近报告CRS + HIPEC结果的主要研究总结在表32.1中。接受CRS + HIPEC的患者的中位生存期为33（范围，22-63）个月。中位数1年，2年，3年和5年生存率分别为85％（范围70-94％），65％（范围45-81％），46％（范围44-62％）和分别为40％（29-51％）[8-16]。在CPM有限的高度选择的患者中，Elias等报道的中位生存期可高达63个月，5年生存率高达51％。 [13]。

从这些临床试验中学到了很多，以术前/术中评分的形式开发分期系统，以帮助选择以改善结果。 细胞减少的完全性和CPM的程度通常是最重要的预后因素。 腹膜癌指数（PCI，范围0-39）是最广泛传播的评分系统（图32.1），用于描述CPM的程度，CPM不仅预测完全细胞减少的可能性，而且是完整细胞减少患者的强预测因子。细胞减灭术。 低PCI（<6）患者的5年生存率为44％，PCI [7-12]患者为22％，高PCI（> 19）患者为7％[15]。 目前，PCI> 20应被视为CRS + HIPEC的禁忌症。

表32.1用于结肠直肠腹膜转移的CRS + HIPEC



图32.1腹膜癌指数（PCI）

CPM患者的主要手术和HIPEC的组合具有显著的发病率（16-65％）和死亡率（0-16％）[17]。围手术期并发症包括腹腔内出血，吻合口漏或瘘管，呼吸衰竭，静脉血栓栓塞和与HIPEC相关的血液毒性发生率为8-31％[18]。该主要手术中存在学习曲线，根据最新报告，有经验的手中死亡率不到1％。

随着越来越多的证据，包括一项随机对照试验[8]，一些多机构登记[19]和无数病例系列，CRS + HIPEC对CPM的疗效在许多国家指南中有所描述。荷兰，法国，德国，西班牙，英国，挪威，韩国和意大利都明确表示，选定的患者应在经验丰富的中心接受治疗。英国国家护理与卓越研究所（NICE）在其指南（IPG 331）中指出，目前关于细胞减灭术（CRS）疗效以及术后腹膜癌化疗（腹膜癌）的腹腔内化疗（HIPEC）的证据有所改善对于选定的结直肠转移患者的生存率，但其他类型癌症的证据有限。它还指出，安全性证据表明发病率和死亡率存在重大风险，需要与每位患者的感知利益相平衡，因此，此程序只能用于临床治理，同意和审计或研究的特殊安排。 [20]。

32.6多式联运处理

尝试将新型化学疗法和侵袭性手术（即CRS + HIPEC）结合起来在逻辑上是合理的。在最近的COMBATAC试验中，在通过剖腹手术或腹腔镜手术切除原发性癌症后，给予患者3-6个月的化疗并接受CRS + HIPEC，然后进行术后化疗[21]。

32.7第二次看HIPEC

对于基于穿孔原发性肿瘤（T4）的CPM高风险患者，切除Krukenberg卵巢转移或在初次手术中切除局部腹膜疾病，另一个新兴概念是6-12个月的“第二次看”。 41名高危患者接受了全身化疗，并在初次手术后6-12个月接受了第二次剖腹手术[22]。 23例患者（56％）出现低容量可切除的腹膜转移，随后接受CRS + HIPEC治疗;其余18名患者（44％）均未出现肉眼可见的疾病，仅接受过HIPEC治疗[22]。

这些有希望的结果导致了前瞻性多中心试验ProphyloCHIP，其中原发肿瘤切除后接受标准奥沙利铂辅助化疗的CPM风险高的患者将被随机分为单独监测或系统性剖腹探查加HIPEC。主要结局指标是3年无病生存率，次要结果指标是3年和5年总生存率。

32.8预防/辅助/前期HIPEC

预防性/辅助性/前期HIPEC可能适用于初次手术后具有高CPM风险的一些患者。在原发性结直肠癌切除时可获得HIPEC的机构，通过完整的细胞减灭术在术中增强了主要切除。不仅需要肠切除术，还需要对女性进行更大和更小的卵巢切除术和卵巢切除术。在肠道重建之前，施用HIPEC。在HIPEC之后，进行肠吻合并且关闭腹部。
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然后这些患者接受强化辅助化疗。

据认为，术中化疗联合原发性结肠癌切除术的发病率非常低，并且没有死亡率。可能受益于前期HIPEC的患者包括肿瘤穿孔（T4），阳性腹膜细胞学，邻近器官受累或瘘管形成以及切除期间原发性癌症破裂的患者。

荷兰，西班牙和意大利正在进行一些试验。

结论

最近的结果表明，对CRS + HIPEC进行明智的患者选择（例如PCI <20）至关重要，CRS + HIPEC可能优于目前最好的全身化疗。 结合全身化疗和CRS + HIPEC的综合治疗策略似乎是最有效的。

在作者等待正在进行的试验结果时，作者必须继续致力于未来的试验，这些试验将有助于支持CRS + HIPEC的证据体系。 德国研究小组在CRS + HIPEC之前调查术前全身化疗的新辅助试验将使作者能够确定新辅助化疗是否可以通过降低腹膜疾病负担来促进细胞减灭术，从而提高生存率。 此外，需要阐明预防性HIPEC对CPM高风险患者的作用。

参考：Surgical Treatment of Colorectal Cancer Asian Perspectives on Optimization and Standardization