结直肠癌的外科治疗亚洲视角优化与标准化 - 30 系统化疗在结直肠癌中的作用

概要

近几十年来，随着生物制剂的出现，转移性结直肠癌（mCRC）的治疗已显著进展。在这种情况下，生物制剂是优选的治疗方法成为关键问题，特别是对于患有RAS野生型肿瘤的mCRC患者的一线治疗。对于不可切除的疾病，首选治疗取决于治疗目标;应对患者进行治疗以寻求最大的缩小或治疗时间。如果前者，抗EGFR单克隆抗体在反应深度方面可能是首选方案。如果是后者，就维持治疗而言，贝伐单抗可能是首选。对于可能可切除的疾病，例如肝脏受限的疾病，可以推荐类似的治疗策略。有几种类型的肝转移瘤（LM）。如果LM体积庞大且无法切除，则需要肿瘤缩小，以便LM可转换为可切除的。如果LM被传播并且不可切除，则需要病理学效果以防止肝切除后的复发。如果前者，抗EGFR单克隆抗体可能是首选，如果是后者，贝伐单抗可能更好，考虑到生物制剂的特性。

结肠直肠癌根治性切除术后进行术后辅助化疗，预防复发，改善患者预后。由于日本的结直肠癌治疗效果优于其他国家，因此不仅应根据海外的证据，还应根据日本临床试验的结果，介绍适合个体患者的辅助化疗。注意力集中在生物标志物上，以识别需要辅助化疗的高风险患者。

30.1简介

由于新型化学治疗剂和多药联合治疗的发展以及支持治疗的进步，已经在癌症治疗方面取得了很大进展，所有这些都导致更好的反应率和生存率的提高。为了限制癌细胞的生长和扩散，传统抗癌剂的靶标包括DNA或RNA活性，癌细胞的多组分机制和微管。然而，近年来最快速的发展是分子靶向疗法，其是通过靶向癌细胞中的特定分子而发挥其抗肿瘤作用的小分子或抗体。与其他类型的癌症治疗相比，这种类型的治疗对正常细胞的伤害较小，副作用较少。尽管传统的细胞毒性化疗仍然是许多恶性肿瘤的首选治疗方法，但靶向治疗现在已成为许多癌症类型治疗的一个组成部分，包括乳腺癌，结肠直肠癌，肺癌和胰腺癌。

有效的抗癌药物的开发不仅延长了患者的生存期，而且还使手术可治疗的不可切除的病变（“转换化学疗法”），这有助于改善患者的预后。虽然化疗对于不可切除的晚期或复发性结直肠癌的治疗效果正在改善，但仍然存在患者可以单独用化疗恢复的情况。在原发病灶的根治性切除术后以固定的速率复发，但术后辅助化疗已显示可降低复发率。因此，术后辅助化疗是一项重要的治疗方法，据报道可提高外科手术后的治愈率。联合化疗方案包括基于奥沙利铂的疗法，这些疗法是欧洲和美国的有效辅助化学疗法，也会导致不良事件的高发生率，并且仅应用于适当的患者群体。目前正在研究口服抗癌药物的不同用途以及II期癌症患者辅助化疗的适应症，包括采用基于生物标志物的方法进行个性化治疗。
 
30.2无法切除的晚期或复发性结直肠癌的化疗

30.2.1多种药物联合疗法

最著名的多药组合方案是氟尿嘧啶（5-FU）/甲酰四氢叶酸（LV）和奥沙利铂（FOLFOX）和5-FU / LV加伊立替康（FOLFIRI）。其中多药联合治疗的5-FU / LV组分被口服抗癌药物卡培他滨或S1替代的方案包括卡培他滨和奥沙利铂（CapOX），卡培他滨和伊立替康（CapeIRI），S-1和奥沙利铂（SOX），以及S-1和伊立替康（IRIS）。 CapOx作为一线疗法与FOLFOX4相当[1]，IRIS与FOLFIRI作为二线疗法具有相当的疗效[2]。然而，尽管多药组合疗法非常有效，但它们也更可能引起不良事件。国家综合癌症网络（美国27个中心）肿瘤学临床实践指南[3]指出，治疗不可切除的结直肠癌的第一步是确定患者是否可以成为强化治疗的候选者;如果不是这种情况，建议采用5-FU / LV等方案进行单药治疗。

30.2.2分子靶向药物的治疗效果

目前用于治疗不可切除的复发性结直肠癌的分子靶向癌症药物是贝伐单抗，西妥昔单抗和帕尼单抗; 拉莫鲁单抗和雷格列尼也分别用作二线和三线疗法。贝伐单抗是针对血管内皮生长因子的人源化单克隆抗体，因此是血管生成抑制剂。它与伊立替康，甲酰四氢叶酸，氟尿嘧啶（IFL）[4]，FOLFOX或CapOX [1]的一线治疗相结合，具有额外的治疗效果。西妥昔单抗和帕尼单抗是靶向上皮生长因子受体（EGFR）的抗体，其在细胞表面上发现。西妥昔单抗是嵌合单克隆抗体，帕尼单抗是完全人单克隆抗体。临床试验结果表明，抗EGFR抗体对KRAS突变的肿瘤无效[5]，因此目前仅用于野生型KRAS患者[6]。联合治疗中的西妥昔单抗最初被发现作为第二线治疗和后续治疗发挥治疗效果，但其在一线治疗中的应用后来显示出对CRYSTAL中的FOLFIRI具有额外效果（西妥昔单抗联合伊立替康） -line治疗转移性结直肠癌）研究[7]。当与FOLFOX联合作为一线治疗[8]，FOLFIRI作为二线治疗[9]和作为三线单药治疗[10]时，帕尼单抗也显示出额外的作用。

30.2.3分子靶向药物的不同用途：基于奥沙利铂的一线治疗

与包括贝伐单抗在内的联合治疗相比，那些含有抗EGFR抗体的药物据说在缩小肿瘤方面更有效，但它们的反应率之间的差异仍不清楚[11]。然而，包括抗EGFR抗体在内的联合治疗在反应深度（DpR）方面优越[12]。 FOLFIRI联合西妥昔单抗联合治疗包括抗EGFR抗体的DpR为48.9％或50.9％，FOLFOX加帕尼单抗为65％，FOLFOX加西妥昔单抗为57.9％，而FOLFOX加贝伐单抗为44.4％，32.3％或37.8％对于FOLFIRI加贝伐单抗，SOX加贝伐单抗为43.5％，FOLFOXIRI加贝伐单抗为43.4％[13-15]。当与5-FU单一疗法联合使用时，贝伐单抗会产生额外的作用[16]。因为贝伐单抗与5-FU单一疗法联合使用时会产生额外的效果，即使在联合治疗中停用奥沙利铂后，它也可能延长维持治疗的效果。包括贝伐单抗和抗EGFR药物在内的联合治疗的反应率基本相当，当治疗目标是将肿瘤大小减少30％，然后通过维持治疗延长总体存活率时，贝伐单抗联合治疗也适用于野生型患者。键入KRAS。对于目标是将肿瘤大小减少50％或60％而不是仅减少30％的患者，建议使用抗EGFR抗体的联合治疗，因为它们具有优异的DpR（图30.1）。欧洲肿瘤内科学会共识指南在2016年进行了修订[17]。这些建立了细胞减少和疾病控制的单独治疗目标，并提出了联合治疗的不同方案，包括能够接受强化疗的患者的抗体。观察这种分类的简单方法可以是将细胞减少视为优先考虑DpR和疾病控制作为维持能力的优先级。


图30.1晚期结直肠癌的治疗策略

30.3结直肠癌肝转移的化疗

在日本结肠直肠癌分类中，肝转移根据其严重程度分为H1，H2或3H，其等级进一步定义为淋巴结和远处转移的严重程度[18]。 H1被分类为≤4个最大直径≤5cm的转移性肝脏病变，H2除了分类为H1或H3的病例以外，H3被分类为≥5个最大直径> 5cm的转移性肝脏病变。

30.3.1肝切除术后辅助化疗

上述治疗结果清楚地表明，对于结肠直肠癌肝转移的所有H阶段，需要某种形式的化学治疗干预。虽然肝切除术后辅助化疗是有效的，但肝动脉输注的临床试验（旨在抑制肝切除术后肝脏复发，这是肝切除术后最常见的结果）和5-FU / LV等方案尚未产生任何显著效果。存活率差异，表明这种疗法可能不够密集。也可能在5-FU / LV水平下不能控制显微镜肝转移，或者在肝切除术后可能不能维持化学疗法的剂量强度。 JCOG0603研究了12个循环的mFOLFOX6作为肝切除术后辅助化疗目前正在日本进行，以研究辅助化疗与多药方案的价值。

30.3.2围手术期化疗

由于在结肠直肠癌肝转移瘤切除术中的术后辅助化疗尚未显示有价值，因此围手术期或术前和术后化学疗法控制微观转移的使用被认为是至关重要的。 Sorbye等。 [19]报道，对于可切除的结直肠癌肝转移患者，FOLFOX4治疗的6个术前和6个术后周期与单独手术治疗相比延长了生存期。使用FOLFOX等强化治疗方案进行术前化疗对于缩小肿瘤非常有效，并且当使用具有高发生率的不良事件的方案时，可以通过将其施用分开至术前（肝功能时）来维持足够的剂量强度。保持良好）和术后期。鉴于可切除病例术前化疗的主要目的是通过化学疗法和手术相结合来延长生存期或实现治愈，有可能通过使用与Sorbye相似的方案维持足够的剂量强度来抑制复发。围手术期化疗（图30.2）[20,21]。确定实现这一目标的最佳药剂和剂量方法是需要进一步研究的问题。转化疗法，其中不可切除的结肠直肠癌肝转移用化学疗法治疗并缩小到可以进行手术的程度，已成为最近关注的主题。亚当等人。 [22]发现，化疗后可切除的肝转移瘤切除术后5年生存率为33％，而未接受切除术的患者5年生存率为5％。基于这些数据，标准治疗目前是对不能切除的结肠直肠癌肝转移的患者进行肝切除术，这些患者由于化学疗法而变得可切除，而不是针对转化。


图30.2肝脏受限转移的术前化疗目的。 CTx化疗，大都会转移

30.3.3西妥昔单抗联合治疗

CELIM研究是一项II期随机试验，研究了西妥昔单抗加FOLFOX6或西妥昔单抗加FOLFIRI的反应以及治疗111例无法切除的肝转移的结直肠癌患者的肝脏病变切除率[23]。 FOLFOX6组的反应率为68％，FOLFIRI组的反应率为57％，转换率良好，FOLFOX6组38％的患者和FOLFIRI组30％的患者进行了R0切除。

30.3.4贝伐单抗联合治疗

Wong等人。 [24]报道使用卡培他滨，奥沙利铂和贝伐单抗联合治疗可达到40％（12/30）的缓解率。作者报道了贝伐单抗加mFOLFOX6术前治疗H2或H3期结直肠癌肝转移患者的多中心联合II期临床试验（TRICC-0808）的结果[25]。对45名患者进行了疗效分析，其中26名患者无法切除癌症。化疗的有效率为46.2％，疾病控制率为92.4％。 6名患者在术前化疗6个周期后接受了肝切除术（方案治疗期间转换率为23.1％）。方案治疗后，5名患者接受了肝切除术，其中3名患者在继续接受贝伐单抗加mFOLFOX6治疗后接受了肝切除术，导致贝伐单抗加mFOLFOX6治疗后的总转换率为34.6％（9/26）。图30.3显示了术前贝伐单抗加mFOLFOX6治疗本组患者结直肠癌肝转移的治疗效果[21,26]。 Bevacizumab加mFOLFOX6治疗45例H2或H3肝转移患者，应答率为71％;这些患者中有12例患有单一肝转移，其中11例对治疗有反应（92％有效率），4例随后接受肝切除术（转换率为33％）。与另外4名可切除的肝转移患者同时接受术前化疗，对8名患者进行了肝切除术。在化疗前总共存在57个静脉病变（每位患者1-14个病灶，中位数，7.5个病灶）。化疗后，血管造影计算机断层扫描显示26个病灶，另外5个病灶通过术中对比增强超声显示。然后切除30个病灶，不包括术中未发现的1个病灶;病理检查未发现12例切除的30个病灶中的癌细胞（40％）。

                                                                                                                                      
图30.3

联合治疗包括贝伐单抗对肝转移病变具有强烈的病理性抗肿瘤作用，病理反应率与存活率呈正相关[27-30]。由于转化化疗导致的肝转移性病变的切除改善了具有不可切除的结直肠癌肝转移的患者的预后，因此是有希望的治疗策略。如上所述，研究表明，通过使用分子靶向治疗药物并且在评估患者时记住化疗后切除的可能性，可以实现良好的转化率。因为实现治愈和延长生存期是转化治疗的重要目标，所以在确定适当的转化治疗方案时，可能有必要考虑临床试验的复发和存活结果。预计化学疗法不仅可以缩小肿瘤，还可以控制微转移。在决定如何使用抗体以延长生存期时，考虑不同类型的肝转移将是重要的，例如，通过用抗EGFR抗体治疗大的结节性转移，这些抗体在他们的能够缩小肿瘤[6]，并用贝伐单抗治疗微小散在的结节。

30.4结直肠癌的辅助化疗

可切除的结肠直肠癌的预后得到改善，并且适合于结肠直肠癌阶段的根治性切除提供了高治愈率。然而，一旦发生无法切除的复发，即使使用几种不同的治疗方式，包括化疗，也很难实现治愈。术后辅助化疗的目的是预防根治性手术后复发并改善预后，实际治疗中使用的药物和方案是那些已被证明可降低复发率，对生存有积极影响的药物和方案，并已被确认为安全的随机对照试验（RCTs）[31]。

30.4.1术后辅助化疗的转变及其现状

30.4.1.1欧洲和北美的推荐治疗方法（表30.1）

在20世纪80年代和90年代期间，欧洲和北美开展了几项结肠癌术后辅助化疗的临床试验，这些试验证明了5-FU辅助化疗对单纯手术的价值[32-35]。在20世纪90年代，左氧氟沙星（LV）的额外作用和5-FU / LV与5-FU /左旋咪唑（LEV）相比的优势也已经建立，5-FU / LV成为标准治疗[36] ]。氟嘧啶的给药形式的进一步临床试验导致目前推荐的5-FU / LV给药方法，口服药物tegafururacil（UFT）/ LV和卡培他滨也被证明是有效的[37， 38。进入2000年代，多种药物疗法被发现是有效的，并且在国家外科辅助乳腺和肠道项目（NSABP）C-07和奥沙利铂/ 5-氟尿嘧啶的多中心国际研究中证实了奥沙利铂辅助化疗的功效。 / Leucovorin在结肠癌辅助治疗（MOSAIC）试验中，两者都涉及II期和III期结直肠癌[39,40]。卡培他滨加奥沙利铂（XELOXA）试验还显示，卡培他滨加奥沙利铂（CapeOX）对III期患者有效[41]。然而，癌症和白血病B组（CALGB）89803和泛欧试验辅助结肠癌（PETACC）-3试验证实了伊立替康的额外作用，并未显示辅助化疗是有价值的[42,43]。

结合使用分子靶向药物在全身化疗中显示对治疗不可切除的晚期或复发性结直肠癌有价值，NSABP C-08，AVANT（贝伐单抗加奥沙利铂为基础的化疗作为结肠癌的辅助治疗）和北中央癌症治疗组（NCCTG）进行组间N0147临床试验，期望这些药物也可在辅助化疗中提供额外的效果，但贝伐单抗和西妥昔单抗均未发现作为辅助化疗的一部分有效[44- 46]。

美国国家综合癌症网络（NCCN）指南（2017年第1版）指出，推荐的III期结肠癌术后辅助化疗方案是（1）FOLFOX（奥沙利铂和5-FU / LV输注方案）或CapeOX ，（2）FLOX（奥沙利铂和推注5-FU / LV的每周Roswell Park方案），和（3）卡培他滨或5-FU / LV。对于II期结肠癌，对于复发风险较低的患者，推荐的治疗方法是（1）观察和（2）卡培他滨或5-FU，对于复发风险高的患者，推荐的治疗方法是（1）卡培他滨或5-FU / LV; （2）FOLFOX，CapeOX或FLOX; （3）观察[3]（图30.4）。此外，他们指出“在II期结肠癌中，奥沙利铂加入5-FU /甲酰四氢叶酸没有证明存活益处。对于患有多种高危因素的II期患者而言，FOLFOX是合理的，并且不是患有II期结肠癌的良好或平均风险患者。“他们还说”在老年人中添加奥沙利铂对5-FU /亚叶酸钙的益处尚未得到证实。“

NCCN指南还按照与结肠癌相同的方式按照临床分期制定了直肠癌辅助化疗的推荐方案，但在欧洲和北美，使用包括放疗在内的术前辅助治疗很常见，因此比例不同于日本临床实践，治疗应根据日本RCT的结果确定，同时参考来自欧洲和北美的证据。

表30.1主要海外临床试验


                                                
图30.4比较

30.4.1.2日本辅助化疗和推荐治疗的适应症（表30.2）

根据结直肠癌的治疗指南，术后辅助化疗的适应症包括（1）经历R0切除的III期结直肠癌，（2）主要器官功能的保留，（3）性能状态（PS）0 -1，（4）从术后并发症中恢复，（5）适当获得同意，（6）无严重并发症[31]。谈到日本的证据，荟萃分析显示，与单纯手术相比，术后辅助化疗与口服5-FU治疗III期结直肠癌患者相比，可显著降低复发率和死亡率[47,48]。在NSASCC试验中，口服UFT单药治疗被证明可用作III期直肠癌的辅助化疗[49]。在JCOG0205试验中，比较推注5-F / LV和口服UFT / LV，口服方案被发现在3年无病生存（DFS）方面是非劣效的，这是主要终点[50]。该试验与NSABP C-06试验的不同之处在于它针对在日本机构接受过手术的日本患者进行了辅助治疗，所有受试者均为III期。在NSABP C-06试验中，尽管推注给药和口服5-FU对预防复发同样有效，但NSABP C-06试验中5年总生存率（OS）为69.6％，但远高于87.5％ ％，在JCOG0205试验中。这种存活率超过了欧洲和北美的包括奥沙利铂在内的辅助化疗治疗的III期患者的生存率[39-41]。根据这一证据，结直肠癌管理指南（1）5-FU / LV，（2）UFT / LV，（3）卡培他滨，（4）FOLFOX和（5）CapeOX作为标准治疗日本的术后辅助化疗[31]（图30.2）。

ACTS-CC和JCOG0910试验已在日本进行，作为III期结肠癌（包括直肠乙状结肠癌）的口服抗癌药物的对比试验[51,52]。 ACTS-RC试验也涉及直肠癌[23]。 ACTS-CC试验证明，与UFT / LV相比，S-1的非劣效性是III期结肠癌（包括RS癌）的辅助化疗（风险比（HR）0.85，p = 0.1003）。然而，JCOG0910试验未能证明S-1与卡培他滨相比具有非劣效性。 ACTS-RC试验是一项随机对照试验，证明S-1与UFT单药治疗相比，作为II / III期直肠癌的辅助化疗具有优势，并且与UFT相比，S-1的无复发生存率（RFS）更高（ HR 0.77，p = 0.0165）[53]。仍在等待ACTS-CC02试验的结果，该试验已完成患者登记作为RCT，以验证SOX治疗优于UFT / LV作为IIIb期结直肠癌（不包括Rb直肠癌）的辅助化疗[54]。

表30.2日本的主要临床试验


30.4.2 II期结直肠癌术后辅助化疗

虽然II期结直肠癌的5年生存率相对较好，为84％，但大约13％的患者出现复发。根据结直肠癌管理指南，“II期结直肠癌术后辅助化疗的价值尚未确定，不建议对所有II期结直肠癌均匀地进行辅助化疗。”然而，他们还指出“针对接受辅助化疗的预后不良的II期癌症亚组的策略在这一点上可被视为一种合理的选择”，并证明了对患者进行辅助化疗的必要性。复发风险高是一项紧迫任务。 NCCN和欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南中提到的临床病理学高危因素包括T4期，穿孔，肠梗阻，血管侵犯，低分化腺癌，未分化癌，以及少于12个淋巴结切除。据报道，18号染色体上的微卫星不稳定性和杂合性缺失构成了高危人群的分子生物学标志物，但对这些生物标志物的观点并不统一。在日本，SACURA试验，一项RCT，比较II期结直肠癌患者的术后辅助化疗与UFT（1年）的术后辅助化疗，在270个设施中招募了2024名患者[55]。结果未显示UFT的优越性（HR 0.91，p = 0.31），并且由于该试验包括另外的病理学和分子生物标志物研究以通过诸如切除的遗传筛选的测试来研究预测因子和预测对UFT的反应的因子。标本，其结果引人注目。

30.4.3远处转移切除术后的辅助化疗（治疗性B切除术）

手术切除是肝，肺或其他部位可切除远处转移的标准治疗方法，但切除后复发率高，为50-70％。因此需要在转移性切除术后进行某种形式的化疗，但目前关于结直肠癌治疗的指南指出，由于切除术后辅助化疗的安全性和有效性尚未确定，因此最好将其作为一部分进行。临床试验。 JCOG0603试验了12个周期的mFOLFOX6治疗作为肝切除术后的辅助化疗目前正在日本进行，研究了联合治疗包括奥沙利铂的辅助化疗的价值[56]。

30.4.4老年结直肠癌患者术后辅助化疗

海外随机对照试验的亚组分析侧重于老年结直肠癌患者辅助化疗的疗效[57]。 在这些分析中，MOSAIC试验[40]中的亚组分析结果显示，与5-FU / LV治疗相比，FOLFOX4治疗对于70-75岁的II期结直肠癌患者没有提供任何额外的效果。

参考：Surgical Treatment of Colorectal Cancer Asian Perspectives on Optimization and Standardization