7 基于新辅助治疗的放射学研究中复发和肿瘤反应评估的危险因素

结直肠癌的外科治疗亚洲视角优化与标准化 - 7 基于新辅助治疗的放射学研究中复发和肿瘤反应评估的危险因素

概要

本章介绍了预处理MR成像功能，以便为选择高危直肠癌患者进行风险分层。这些特征包括mrCRM（mr  - 周缘切除边缘），外壁肿瘤扩散，临床淋巴结状态，外壁血管侵犯，癌症定位低和盆腔侧淋巴结转移。新辅助治疗后MR成像的肿瘤反应评估也以MR容量，MR肿瘤消退等级（mrTRG）和弥散加权成像来描述。

影响治疗选择。基于MR成像的术前预后分层使患者能够根据局部和全身肿瘤复发的风险进行选择。这种分层对于治疗直肠癌非常重要，避免了与过度治疗相关的发病率，并允许对高危患者进行积极治疗。这些高危患者应在全直肠系膜切除术前接受新辅助治疗。本章介绍了MR成像功能，以实现分层。这些特征包括mrCRM（mr-周围切除术），外壁肿瘤扩散，临床淋巴结状态，外壁血管侵犯，低位定位，以及侧盆腔淋巴结转移。

7.1简介

直肠癌局部分期的主要影像学方法是磁共振成像（MRI），因为它定义了肿瘤和相关解剖学，提供了重要预后因素的最详细信息。

7.2 MRI发现的高风险因素

7.2.1        mrCRM

周缘切除边缘（CRM）是直肠癌患者的有力预后因素。许多研究已经证实，病理逻辑CRM（pCRM）不仅对局部复发很重要，而且对远处转移和患者存活也很重要[1]。由于pCRM是在手术切除后获得的，因此术前评估CRM参与对于选择患者进行术前强化治疗和预测患者预后至关重要。

在各种术前成像模式中，磁共振成像（MRI）是直肠癌术中最广泛接受的术前成像。高分辨率MRI可准确描绘局部肿瘤范围及其与直肠系膜筋膜的关系[2,3]。与pCRM一样，MRI上的阳性CRM（mrCRM）被定义为距离直肠系膜筋膜1 mm内的肿瘤[4]。对于下三分之一直肠肿瘤，mrCRM受累被认为是提肌1 mm内的肿瘤[5]。由于肿瘤沉积，外壁血管侵犯，可疑转移性淋巴结以及主要肿瘤扩展，CRM可呈阳性[4]。由于前向的直肠系膜脂肪可以比其他方向的相对更薄，因此直肠可以接近前部CRM。为了讨论前部CRM的参与，肿瘤至少应该是T3肿瘤[4]。

MRI可以高度确定地预测pCRM [2,6]。根据系统评价和荟萃分析，MRI预测CRM的平均敏感性和特异性分别为76.3％和85.9％[2]。 pCRM和mrCRM都是局部肿瘤复发的重要预测指标[5,7]（图7.1）。根据MERCURY研究组之前的一项研究，mrCRM的参与也与远处转移性疾病显著相关[7]。此外，MRI上的CRM术前评估优于术前美国癌症联合委员会（AJCC）基于TNM的预测局部复发风险，无疾病生存率和总体生存率的标准[7]。同一组的另一项研究评估了直肠癌辅助治疗后的MRI [5]。在这项研究中，术前mrCRM独立预测局部复发，而MRI评估的肿瘤退化分级（TRG）是总体生存和无病生存的重要因素[5]。


图7.1在新辅助放化疗之前（a）和之后（b）获得的直肠癌的28岁女性的轴向T2加权MR图像显示在肿瘤扩展的9点处持续的直肠系膜筋膜受累（箭头）。 （c）手术后一年获得的门静脉相位轴位CT图像显示无局部肿瘤复发。 （d）然而，手术后2年拍摄的门静脉相位轴位CT图像显示右侧骨盆壁增强软组织病变（箭头），提示局部复发

7.2.2外壁肿瘤扩散

使用TNM系统的T组分的肿瘤分期是用于分层患者预后的传统方法，但T分期在直肠癌中具有局限性。 T分期的主要局限性在于，在出现时占大多数直肠癌的T3肿瘤根据外壁肿瘤扩散的深度具有不同的临床结果[8]。在先前由埃尔兰根大学出版的组织病理学研究中，外壁扩散超过5 mm的T3肿瘤具有54％的癌症特异性5年生存率。另一方面，对于肿瘤外扩张5 mm或更小的T3肿瘤，癌症特异性存活率大于85％[9]。因此，外壁扩散的深度是决定患者预后的重要因素[4]。

在这种情况下，放射学研究中T3肿瘤的术前分层对于可能从术前治疗中受益的患者的最佳选择是重要的。国际癌症控制联盟（UICC）标准已广泛用于T3直肠癌的亚分类（T3a，<1 mm; T3b，1-5 mm; T3c，> 5-15 mm; T3d，> 15 mm）[ 10]（图7.2）。北美放射学会（RSNA）的其他标准


图7.2国际癌症控制联盟（UICC）标准对T3肿瘤壁外扩散的亚分类的轴向（a-c）和矢状（d）T2加权MR图像。

（a）T3a（<1mm），（b）T3b（1-5mm），（c）T3c（> 5-15mm），和（d）T3d（> 15mm）。箭头=外壁肿瘤扩散，虚线=固有肌层的预期边界

7.2.3临床淋巴结状态

直肠癌的淋巴结分期很重要，因为淋巴结转移的数量与预后相关。传统上，MD的淋巴结受累与尺寸标准有关。然而，正常，反应性和转移性淋巴结之间存在大量重叠[4,14]。此外，在正常大小的淋巴结中微转移并不罕见。因此，基于尺寸的标准似乎不是评估直肠癌淋巴结转移的可靠方法。相反，基于淋巴结的形状，边界和信号强度的标准已被证明更可靠[14,15]。根据这些标准，可疑淋巴结被定义为具有不规则，毛刺或模糊边界或混合异种信号强度的淋巴结[14,15]（图7.3）。通过使用这些标准，一些研究者认为MRI确定淋巴结转移的诊断准确率高达85％[14,15]。最近，由于淋巴结状态在整个直肠系膜切除时代的影响力低于其他不良预后因素，因此突出了淋巴结状态在预测局部复发方面的相对不重要性。一些研究者坚持认为，术前淋巴结状态可能不是局部复发的独立危险因素，因为MRI没有足够的诊断淋巴结准确性甚至病理性N1病与局部复发时节点阳性患者相比没有任何差异，如果质量良好进行TME [16,17]。


图7.3直肠上部（a）和中部（b）部分的轴向T2加权MR图像。 （a）在直肠系膜的右侧面观察到具有毛刺和不规则边界（箭头）的淋巴结，这表明转移。 （b）模糊不清的边界和混合信号强度的几个淋巴结位于直肠系膜左侧（箭头）和左侧骨盆侧壁（箭头 - 头部），这表明转移

7.2.4壁外血管侵入

外壁血管侵犯（EMVI）定义为原发性恶性肿瘤附近的固有肌层以外的血管内存在肿瘤细胞，并且在局部晚期病变中更常见[18]。组织学EMVI与预后不良，局部复发率高和远处转移有关[19]。同样，在术前MRI检测到的EMVI被认为是与病理性CRM参与风险较高以及治疗后肿瘤复发增加相关的危险因素[20-23]。

为了记录MRI上的阳性EMVI，重要的是确定存在显示中间信号强度的血管内肿瘤组分[19]。在更明显的病例中，病变可能与不规则的轮廓和/或结节扩张有关（图7.4），但也可能仅表现出轻微的血管扩张。同时，除了血管结构之外，最小的外壁绞合或结节延伸等发现通常不被认为代表EMVI [18]。 EMVI应被认为是恶性栓塞促进全身转移的潜在来源，并且据报道术前MRI显示EMVI的存在是促进远处转移的独立危险因素，尤其是在较大血管中发现时（≥3） mm）[18,24]。


图7.4（a）CCRT前和（b）CCRT后T2称重的52岁女性直肠癌矢状位MR图像显示主要肿块（箭头）和邻近的外壁血管侵犯（箭头）。 （c）显微镜检查手术标本（苏木精染色，X 40）显示含有肿瘤细胞的血管（箭头）记录了外壁血管侵犯的存在

7.2.5肿瘤远端边缘的低位置

与中直肠癌相比，较低的直肠癌（定义为远离肛门边缘不到6厘米的腺癌）预后明显更差[25]。直肠系膜筋膜在远端直肠区域的提肌的起点下方逐渐变细，因此没有直肠系膜作为保护屏障，将肿瘤扩散到耻骨直肠肌悬吊水平以下[4,26]。据报道，位于该水平的低位直肠癌与较高的病理性CRM参与率和较差的肿瘤学结果相关[3,23,27,28]。在类似的情况下，据报道，如果低位直肠癌侵入前象限，病理性CRM参与的整体风险会增加，这可能是因为即使进行额外提肌腹会阴切除术，相对较少的体积也会比其他象限在前面被移除[23]。

常规的低位直肠癌通过腹会阴切除术治疗。由于1 cm远端切除边缘的肿瘤学规律，与耻骨直肠连接处相距至少1 cm的低位直肠癌被认为适合经典的括约肌保留手术[29,30]。结果，低位直肠癌是否在距离肛门直肠连接处1cm的范围内延伸具有重要意义，并且为了在该区域成功切除癌症，直肠系膜筋膜平面和括约肌间平面必须清除肿瘤。 MERCURY II研究已经前瞻性地验证了MRI可以可靠地评估低位直肠癌侵犯程度与直肠下部平面的关系（图7.5），从而预测病理性CRM参与的风险，其中信息有助于选择正确的平面手术和指导正确选择术前治疗[23]。

7.2.6侧盆腔LN转移

在腹膜反折或低于腹膜反折的下边缘延伸的直肠癌患者偶尔会在位于TME手术区域外的侧骨盆LN（髂总，髂内，髂外和闭孔节点）发生转移[31]。日本的一项回顾性研究报道，T3或T4低位直肠癌患者发生侧盆腔LN转移的发生率为18.1％[32]。


图7.5一名63岁男性直肠癌（箭头）T2斜度冠状MR图像延伸到假体线（虚线）下方，位于耻骨直肠肌上方1厘米处（大箭头）并直接侵犯右侧肛提肌肌肉（小箭头）。患者接受了CCRT和根治性切除术;然而，报道了阳性病理性CRM

关于治疗潜在但不明显的侧盆腔LN转移的最佳策略存在持续的争论。一项研究报道，接受TME或ME侧位LN夹层（LLND）的患者局部肿瘤复发的发生率与未接受过辅助放疗的单独使用TME或ME的患者相似[33]。同时，最近一项多中心随机对照试验结合LLND和除了ME之外的直肠癌患者，腹膜反射缺乏临床证据表明局部肿瘤复发率较高（特别是在侧骨盆） ：在单独使用LLND和ME的ME中，局部复发的发生率分别为7％和13％[31]。然而，当术前放射学研究恶意 - 侧骨盆LN相对可靠，并且如果在CT或MRI上未检测到侧骨盆LN，则横向盆腔LN转移是相对不常见的事件发生[35-37]。然而，一般而言，成像研究被认为不能预测淋巴结转移的缺失，因此有关放射学研究对侧盆腔LN评估的诊断性能的进一步证据似乎是必要的。


图7.6一名73岁的直肠癌女性患者，接受了根治性切除和侧盆腔LN解剖。 （a）术前T2称重的斜轴MR图像显示淋巴结肿大（箭头），其短径沿右髂内链测量1 cm，高度提示淋巴结转移。 （b）术后7个月CT检查右侧盆腔肿瘤复发（箭头）的发生，并检查了侧盆腔LN（图7.6），LN大小与术前CCRT后侧盆腔肿瘤复发风险呈正相关和治愈性切除[34]。总体而言，侧盆腔LN转移是影响临床结果的有效风险因素，在建立治疗策略时应考虑这些因素。一些研究表明放射学评估

7.3新辅助治疗后的肿瘤反应评估

术前同步化疗和放疗（CRT）导致局部复发率降低和肛门括约肌保存。因此，CCRT广泛用于治疗直肠癌（1）。 CRT前MR成像对于选择高危患者进行新辅助治疗具有不可否认的作用。然而，CRT后MR成像对手术计划的改变和预后的预测具有争议。这种争论的原因是CRT后MRI在诊断CRM状态和病理性TN状态方面的准确性较低。与这些问题相关的因素包括纤维化，促纤维增生反应，水肿，炎症和来自先前肿瘤的纤维化瘢痕的活肿瘤网（2）。尽管存在这种困难，但CRT后MRI已被认为是预测预后的重要工具，包括病理完全缓解。 MR容量，MR肿瘤回归分级（mrTRG）和弥散加权成像可能有助于预测和评估肿瘤反应和患者的预后。在本节中，作者将讨论和说明CRT后直肠癌的CRT后MR成像结果以及MR容量，MR肿瘤消退等级（mrTRG）和弥散加权成像的作用。

7.3.1 MR容量

传统上对CRT后MR成像的CRT响应的评估是通过正交肿瘤直径的二维测量来进行的。由于肿瘤的不规则构型，该测量可能是不准确的。然而，MR容积法通过使用软件对整个肿瘤病变的每个横截面体积求和来提供三维重建的肿瘤体积（图7.7）。据报道，CRT后较高的肿瘤体积减少率与直肠癌患者的高病理完全缓解率显著相关。康等人。据报道，CRT完成后超过75％的肿瘤体积减少率与高病理学完全缓解率显著相关[38]。 CRT期间早期肿瘤体积减少（CRT开始后第二周）也可能是预测CRT治疗结果的良好指标[38]。然而，MR容积具有预测CRT后完全缓解和下降的内在限制，因为它不能反映微观肿瘤状态。


图7.7一名患有局部晚期直肠癌的56岁男性。沿着肿瘤边缘（绿色箭头）手动绘制病变的分割。在CRT前阶段（右栏），直肠52.6 cm3的3D体积。在CRT之后，测量的体积显著减小（18.1 cm3）（左列）

7.3.2 mrTRG

Dworak或Mandard肿瘤回归系统描述了纤维或纤维炎性组织对肿瘤的不同程度的替代[39,40]。与最小的病理性肿瘤消退相比，已知患有完全或部分病理性肿瘤消退等级的患者的无病生存率得到改善。 MERCURY组提出基于MRI的肿瘤消退分级，基于病理性肿瘤消退分级结果（G1，完全反应，没有治疗肿瘤的证据; G2，良好反应，致密纤维化或粘蛋白，无明显残留肿瘤; G3，现代 - 反应，显著残留肿瘤信号但有> 50％纤维化或粘蛋白; G4，轻微反应，主要是肿瘤小面积的低强度纤维化或粘蛋白; G5，无反应，肿瘤与基线无变化（图7.8） ）[5,41]。在他们的研究中，mrTRG 1-3（良好反应者）和mrTRG 4/5（反应者差）之间的无病生存率和总生存率存在显著差异; 5年期DFS分别为72％和27％。 Yu等人。在DFS和OS中发现了类似的显著差异：mrTRG 1/2（良好反应者），mrTRG 3（中间反应者）和mrTRG 4/5（反应差者）的3年DFS分别为82％，72％和61 ％，分别为[42]。因此，mrTRG正在成为有前途的成像生物标志物，用于分层直肠癌患者的未来管理。在一些临床试验中，对于mrTRG的良好反应者，采用器官保留手术或延期手术进行强化随访。


图7.8 mrTRG。 CRT后MR图像显示mrTRG G1（右：治疗肿瘤不可视），G2（中：仅致密纤维化改变）和G3（左：肿瘤纤维化低信号强度部分超过总肿瘤体积的50％）病例

7.3.3扩散加权磁共振成像

扩散加权磁共振成像（DWI）已被证明是一种很有前途的模式，可用于识别CRT后良好的治疗反应者。 DWI基于水分子在细胞内和细胞外空间的运动。在肿瘤的情况下，细胞环境增加并且水扩散受到更多限制。计算表观扩散系数（ADC）值以量化扩散限制。 CRT后低CRT前ADC值和ADC值的大幅增加与病理学良好反应相关[43-47]（图7.9）。 Park等。据报道，与单独T2加权成像相比，DWT对T2加权成像可以改善CRT后阴性CRM的预测[46]。 Sun等人。报道在CRT 1周和2周后，应答组中肿瘤ADC变化的平均百分比显著高于非应答组[47]。然而，报告的ADC用于区分响应者和非响应者存在相当大的可变性。目前尚不清楚这些结果是否可以在其他中心重现。此外，手动绘制直肠癌边缘的ROI以进行ADC值测量可能会导致观察者间或观察者间的变化。由于DWI上的成像伪影导致的失真也不是罕见的发现，特别是在空气 - 组织界面周围。


图7.9用于监测肿瘤反应的弥散加权成像。 （a）在CRT之前以b值1000s / mm 2获得的扩散加权轴向图像显示直肠中的高信号强度（扩散限制）肿瘤病变。 （b）CRT后扩散加权图像显示直肠中高信号强度病变几乎消失

参考：Surgical Treatment of Colorectal Cancer Asian Perspectives on Optimization and Standardization