ONCOLOGY：乳腺癌内分泌辅助治疗5年足矣？

在2013年12月份的ONCOLOGY在线期刊上，发表了匹兹堡大学大学癌症研究所Rachel Jankowitz教授和UPMC癌症中心Nancy Davidson教授的一篇论文，文章讨论了对于早期乳腺癌患者内分泌治疗应该持续多长时间的问题。对于这一问题，Jankowitz教授和Davidson教授表达了两种截然不同的观点。

ONCOLOGY: Cuzick教授认为他莫西芬具有“延滞效应”，这也是从NSABP B-14试验和Scottish试验得出的结论，上述试验数据表明，使用他莫西芬10年VS. 5年几乎未见附加受益，同时副作用还有增加，但实际上可能并非如此。您对他莫西芬治疗有延滞效应的说法怎么看？如果你同意这是正确的，这会对试验设计和临床实践有什么影响？

NANCY DAVIDSON: 我认同Cuzick教授的观点，同时他莫西芬的延滞效应也得到广泛的认同。临床试验对此也给出了充分证明。从这个意义来说，即使停止治疗，患者也可以继续受益。然而，它对试验人员提出了更高的要求，它为一个明确的临床试验的设计工作增加了难度。

我认为Cuzick教授提出延滞效应使延长他莫西芬治疗初步试验的一些解释趋于复杂化。其他可能的原因是试验样本较小。总体而言，B-14试验和Scottish试验均纳入数千名患者，而最近的aTTom试验和ATLAS试验的规模也很大，鉴于受试者的样本很大，因此很出的结论更具统计学说服力，同时也更有利于观察他莫西芬的长期作用。

ONCOLOGY:  还有一个问题，Cuzick教授提到他更关注将远端复发作为主要预后，且可作为治疗有效的更早也是更可靠的标记。您认为远端复发是一个可靠的替代终点吗？您会采用哪一种作为主要终点？

NANCY DAVIDSON: 乳腺癌辅助临床试验的终点有争议。大多数情况下我们利用的终点是生存期，这是一个非常具体化的终点。所有人都认可提高生存期的重要性。这需要很长的随访时间，以及大样本数量的受试者以观察其治疗效果。

很多人都将生存期作为金标准，但是我们越来越认识到很多乳腺癌幸存者不会死于乳腺癌，实际上生存期更多的是受其它非乳腺癌相关疾病的影响，在一些辅助激素治疗试验中更是如此，这些激素试验经常在中老年女性，特别是绝经后女性中进行。

然而，我不同意将复发作为这些试验的唯一终点，只能说它是一个有效的替代终点，对这些终点进行综合考量会变得越来越重要。

ONCOLOGY:  基于BIG 1-98试验，Cuzick教授认为，使用芳香酶抑制剂（AI）不足5年对低风险患者就已足够。现在， Cuzick教授推测对于某些患者人群，中短期使用芳香化酶抑制剂治疗是可行的，您同意码？你认为根据他的建议对低风险患者使用芳香化酶抑制剂2年 vs 5年的试验有开展价值吗？

NANCY DAVIDSON: 辅助内分泌治疗的持续时间是我们讨论的重点。这是一个非常有趣的问题。回顾一下他莫西芬治疗的一系列的临床试验，会发现其中一些提示2年优于1年，5年优于1年。这给我们一种感觉，与其他治疗方式相比，辅助内分泌治疗可能需要更长的时间。

现在还不能确定关于他莫西芬的研究结果将会转化为芳香化酶抑制剂的结论。BIG 1-98试验包括对所有患者进行持续5年的内分泌治疗。患者使用芳香化酶抑制剂5年或者使用他莫西芬5年，或者使用不同类型的治疗序贯5年，因此对于低风险患者使用一种AI少于5年足矣的结论，本人不持认同态度。

一些乳腺癌女性患者行辅助治疗的效果非常不错，若给予其他方案也不能改善结局。芳香酶抑制剂持续治疗时间较短与较长相比效果是否同样有效？人们很自然会对其产生质疑。也许我们能够识别某一种生物标志物，使我们能够预测一个患者的预后，或许这种标志物有助于改善患者使用芳香酶抑制剂的时间。

ONCOLOGY: Cuzick教授，Phillip Blanchette教授和Kathleen Pritchard教授都认为一些低风险患者可以接受较短期的内分泌治疗。他们建议应着力寻找生物标志物，以便确定短期使用芳香酶抑制剂治疗是否足够，而不是开展2年 vs 5年的治疗试验去进一步探讨这种可能性。这两种关于建立短期使用芳香酶抑制剂治疗方案的方法，你支持哪一种？为什么？

RACHEL JANKOWITZ: 我同意Davidson教授的观点。她已经指出所面临的挑战，从试验人员的角度，开始进一步的大型辅助研究，并涉及时间范围，需要去随访这些患者以明确的回答这些问题，所以我绝对赞成在指导患者选择治疗方面开发生物标志物。我相信Pritchard教授，某些女性可能是低风险，但不是都能通过免疫组织确定，因此我支持在及时识别低风险女性的方面发展生物标志物。

ONCOLOGY: Blanchette教授和Pritchard教授提出了一种治疗法则：对绝经后患者指导治疗直到出现更多的临床试验数据。该法则提示所有绝经后患者使用芳香酶抑制剂5年，然后根据患者特定风险和效益比，以及任何新出现的数据，选择继续使用芳香酶抑制剂治疗一年，并对可能继续治疗的患者进行重新评估，或者选择芳香酶抑制剂5年序贯他莫西芬5年。对于这种方案您怎么看？

RACHEL  JANKOWITZ: 我赞同他们的法则。特别是当有一个病人完成了5年AI治疗，同时骨密度有所降低，她有强烈的动机进行辅助内分泌治疗，我个人有时候会考虑进一步强化她的内分泌治疗，我也会思索对此类患者使用他莫西芬，鉴于其骨密度特征，这样可以避免进一步的骨质流失，然而须明确，它并无完全基于方法的证据，但却是一个合理的法则。

ONCOLOGY: Davidson教授你是否还有其他想要表达的观点？

NANCY DAVIDSON: 大量的临床试验试图对长期持续使用芳香酶抑制剂进行随访，希望在接下来几年可以看到这些试验的结果。在此期间，我会采取与我们之前提出的稍微不同的方法。

首先，我会以开放的方式建议患者立即开始使用芳香酶抑制剂，而大多数绝经后女性恐怕早已开始使用该药了；观察治疗5年的效果。基于充分的经验，我个人有时会延长一年芳香酶抑制剂的治疗，而若对上述方案进行利与弊的权衡，还缺乏长期治疗受益及损害的信息。我们也充分关注骨质流失和疼痛，但这仅是药物副作用的一小部分。

我并不热心将芳香酶抑制剂治疗转换为他莫西芬治疗。我们缺少这样做的根据——5年VS. 5年的疗效比较。BIG 1-98试验提供了短期治疗的部分信息，但是还缺乏“5年+5年”方案的结局。他莫西芬治疗存在不足，即子宫内膜癌和血栓形成风险上升，尤其是在老龄绝经后女性中更是如此。