需氧菌性阴道炎的发病机制及治疗进展

需氧菌性阴道炎( AV )是近年来新认识的1种阴道感染性疾病，主要由需氧菌感染引起，其特点为阴道内能产生H2O2的乳酸杆菌减少或缺失，其他细菌如B族链球菌、葡萄球菌、大肠埃希菌及肠球菌等需氧菌增多，也可产生阴道黏膜炎性改变。由于过去对AV认识不够，将其按细菌性阴道病( bacterial vaginosis，BV)或非特异性阴道炎等进行治疗，导致治疗失败，进而引起盆腔炎症性疾病、不孕、流产、胎膜早破、早产等并发症。现对AV的发病机制及治疗现状进行综述。

一、AV诊断的历史同顾及发病情况

 2002年，Donders等首次提出了AV的概念，其描述的AV主要特征有：大量黄色非鱼腥味的臭味分泌物、外阴瘙痒、性交不适、阴道黏膜充血等。根据这些临床特征追踪文献报道，最早可以追溯到1956年，Scheffey 提出了“渗出性阴道炎( exurlative vaginitis)”的名称，这可能是首次对AV的临床描述。

1965年，Grav和Barnes首次提出“脱屑性阴道炎（descluamativP inflamnlatory vaginitis DIV）”的名称；随后，于1968年，Canlnei，首次正式命名了“脱屑性阴道炎”，是以阴道未成熟鳞状上皮细胞、大量脓性白细胞及阴道明显的炎性表现为临床特征的阴道感染性疾病。至2002年，Donclers等发现AV是区别于BV而独立存在的阴道炎症，正式提出了AV的诊断标准，指出以前文献报道的DIV是AV的严重类型。此后AV才逐渐受到学者们的关注。

在过去50年中，对AV的流行病学研究很少按照2002年Donders等对AV的诊断标准，直至2005年，Donders等报道，631例妇女（包括以阴道炎症就诊的非妊娠妇女及无症状孕期检查的健康孕妇）中，发现AV占7.9%。 2010年，范爱萍和薛凤霞对516例以外阴不适、分泌物异常等炎症症状就诊患者的阴道分泌物进行研究，发现AV占14.7%。

2013年，Marconi等对408例绝经前非妊娠妇女的研究发现，AV发病占6.1%。在孕妇中，2009年，Donders等对比利时早产低风险的759例孕妇的研究 AV的发病占8.3%。2011年，Gondo等对245例早产低风险孕妇的研究发现，AV的发病率为2.9%；同年，Zodzika等报道了139例孕妇中，1例孕妇合并重度AV，14例合并中度AV，与BV患病率( 9.4%)相近。

二、AV的病因及发病机制

AV的病因及发病机制仍不清楚．正常阴道菌群是以产H2O2的乳杆菌为优势菌。而AV时，阴道内产H2O2的乳杆菌减少或缺失，需氧菌增加，并产生阴道黏膜充血、水肿等炎性改变，但引起乳杆菌减少的诱因不明确。

 1．AV的致病菌：目前对AV致病菌构成的了解并不透彻。少量研究提示，AV与需氧菌的过度繁殖有关于AV致病菌的研究，不同国家和地区、不同人种存在差异，在欧洲，Temrwra等的研究显示，AV的常见致病菌主要为大肠埃希菌和肠球菌；Donderbi等研究发现，AV常见致病菌为B族链球菌、大肠埃希菌及金黄色葡萄球菌，与正常阴道菌群相比，这些细菌增多3-5倍。

 在澳大利亚，Bradford 和 Fischer 对 DIV 的致病菌研究发现，多为B族链球菌。在美国，Peacwke等报道，AV致病菌主要为B族链球菌或肠杆菌科细菌。国内刘朝晖和董悦研究发现，AV致病菌主要为大肠埃希菌；范爱萍和薛凤霞的研究显示，AV致病菌主耍为粪肠球菌、链球菌、葡萄球菌及大肠埃希菌等。

 2．发病机制：AV的发病机制尚不清楚，可能与局部免疫调节失衡、雌激素缺乏、维生素D缺乏等有关。

 (1)局部免疫捌节机制失衡：阴道局部免疫调节机制可能参与AV的发病一促炎症因子--白细胞介素(IL)1β、IL-6及IL-8可通过趋化中性粒细胞等炎性细胞进入病变部位，引起充血、红肿、疼痛及组织破坏等阴道局部炎症表现。2002年，Donders等的研究发现，BV患者阴道分泌物缺乏白细胞反应，IL-1B水平轻度升高，IL-6水平无变化；而AV 宿主阴道炎症反应（包括充血、红肿、疼痛及组织破坏）明显，阴道分泌物中H细胞数升高，多为含中毒性颗粒的白细胞，IL-1β、IL-6水平显著升高。

2013年，Marconi等”的研究再次显示，AV患者阴道分泌物中细胞因子IL-1β、IL-6、IL-8水平及唾液酸酶活性显著升高，而BV仅是1L-1β水平及唾液酸酶活性升高。这提示．AV是1种明显不同于BV的阴道炎症，局部免疫调节机制失衡可能参与其发病。2013年，梅洁等对60例AV患者检测阴道分泌物中IL-1β、IL-6、IL-8的水平，明显高于正常妇女，也提示AV的发生与阴道局部异常免疫反应存在一定的联系。

 (2)雌激素缺乏：阴道微生态的平衡需要一定水平的雌激素来保证阴道上皮细胞的增殖和成熟，以及为乳杆菌生长提供必需的糖原等营养物质 AV的阴道分泌物中含有许多基底旁细胞，类似老年萎缩性阴道炎，提示肯可能为缺乏雌激素。

在 Sobel 等报道的51例DIV患者中，有6例被认为同时伴有雌激素缺乏，给予补充雌激素后，症状、体征消失。故 Sobel 等认为，雌激素缺乏可能在DIV的感染过程中起一定的作用。但其所研究的部分患者为绝经患者，可能为萎缩性阴道炎，并非DIV，所以仅纠正雌激素缺乏并不一定能逆转病程。

(3)维生素D缺乏：维生素D是阴道上皮结构蛋白如细胞角蛋白合成的1种必不可少的转录活化因子。维生素D的缺乏会导致这些蛋白合成下降，破坏阴道上皮结构完整性而造成脱落。阴道上皮的脱落会导致阴道pH值改变，黏膜脆性增加，继发炎性细胞浸润及感染。

2008年，Peacocke等对1例DIV患者治疗后发现，补充维生素D可使阴道上皮冉生、脱屑停止。2010年，Peacocke等对4例Crohii病维生素D缺乏的绝经前DIV患者观察发现，体内维生素D水平恢复后DIV阴道黏膜性状明显改善。提示维生素D的缺乏可能参与AV的发病。

三、AV的诊断

 2010年，薛凤霞指出，目前尚没有规范化、被公认的AV诊断标准AV主要的诊断标准有2个：(1)阴道分泌物显微镜湿片诊断标准；(2)结合临床特征以及湿片特点的诊断标准。

 1．阴道分泌物显微镜湿片诊断标准：Donders等于2002年提出了AV的诊断标准，见表1。AV评分≥3分可诊断AV，其中，AV评分3-4分为轻度AV，AV评分5-6分为中度AV，AV评分>6分为严重AV（相当于DIV）。

 2．结合临床特征以及湿片特点的诊断标准：TPmpera等于2004年提出从临床和微生物学两方面诊断AV诊断标准如下：(1)阴道异常黄色分泌物；(2)阴道pH值升高，多数pH值>5.0；(3)分泌物有异味（但氢氧化钾试验阴性）；(4)阴道分泌物高倍镜检( x 400)有大量白细胞；(5)根据Donders标准确定乳杆菌分级为Ⅱa、Ⅱb和Ⅲ级。

对临床上以外阴阴道炎症就诊的患者除考虑到以往常见的外阴阴道假丝酵母菌病(vulvovaginal(-andicliasis，vvc)、滴虫性阴道炎(TV)、BV等，还应考虑是否为AV或者是否合并AV的可能：Fan等研究发现，AV易合并混合感染，76例AV患者中合并BV、vvc、V的混合感染44例，占58%，其中AV+BV占45%( 20/44)，V+VVC占30%( 13/44)，AV+TV占25%(11/44) 。因此，在诊断AV时，还应注意有无合并阴道的其他感染；并在诊断其他阴道感染时，注意是否合并AV。

四、AV的治疗

目前尚无标准、有效的AV治疗方案。由于AV的致病菌不同，治疗效果也不尽相同。

 1．抗生素治疗：Tansarli等指出，目前对AV的治疗多是经验性用药，但因为AV的致病菌不同，应根据药敏试验结果选择敏感抗生素一般针对需氧菌如大肠埃希菌、粪肠球菌、棒状杆菌、金黄色葡萄球菌、溶血链球菌等用药。国内外研究多采用克林霉素、卡那霉素及氨苄西林等，可全身或局部治疗。

 可用2%克林霉素乳膏阴道用药，每天1次，连用7 d，该方法有一定的复发率，复发率约为30%，复发者可再次应用2%克林霉素乳膏阴道用药，每天1次，连用14d。1994年，Sobel等对51例DIV患者阴道局部应用2%克林霉素栓进行了同顾性评价，45例患者接受了至少1个疗程( 14 d)的治疗，其中有19例为绝经后患者（但16例就诊时已接受激素补充治疗）。

 治疗后进行第1次评估时几乎所有的患者临床症状和体征得到改善，但因湿片镜检和革兰染色发现有持续存在的细菌性异常，且阴道pH值不下降，17例患者接受了第2个疗程治疗后的第2次评估，仍有约1/3的患者阴道菌群异常；其中6例绝经后患者被认为同时伴发雌激素缺乏，补充雌激素后痊愈、在这个报道中，革兰阳性球菌普遍存在，对克林霉素治疗敏感，证实了克林霉素治疗AV有一定疗效。

Sobel等对53例DIV患者应用2%克林霉素乳膏阴道局部用药并随访2年，发现克林霉素治疗DIV有一定疗效，可能与克林霉素能抑制促炎症因子IL-1、IL-6、IL-8及肿瘤坏死因子α（TNF-α）有关，并指出DIV为慢性炎症性病变，容易复发，需要长期的随访及巩固治疗。

Te-mpera等于2004年对从临床和微生物学两方面诊断为AV的30例患者进行治疗，在这30例中细菌培养最常见的是肠道起源的大肠埃希菌和粪肠球菌，因卡那霉素对革兰阴性肠道细菌敏感，并且不抑制阴道乳杆菌的活性，因此应用卡那霉素治疗AV；其比较卡那霉素阴道栓剂与甲氯环素阴道栓剂用于治疗AV的有效性和耐受性。

30例患者被随机分为2组，每组15例，每次1粒，每晚1次，连用6d，于治疗开始的第7~8天进行第1次评估时，症状较轻的患者临床症状和体征明显改善，甲氯环素组缓解率80%，而卡那霉素组缓解率几乎达到100%，并且对症状较重的AV效果更明显；于治疗开始的第13~ 16天进行第2次评估时，甲氯环素组阴道菌群并未恢复正常，而卡那霉素组致病菌几乎完全根除，阴道pH值及乳杆菌恢复正常状态。

于2006年，Tempera等再次报道了关于AV的治疗，81例患者被随机分为2组，45例予卡那霉素阴道栓剂(100 mg，每晚1次，连用6 d)，36例予甲氯环素阴道栓剂(35 mg，每晚1次，连用6 d)，与甲氯环素组相比，治疗结束后1-2 d，卡那霉素组患者阴道分泌物检查白细胞减少，阴道黏膜烧灼感及瘙痒症状明显减轻，肠杆菌科细菌清除率也明显下降。

22%的患者乳杆菌恢复为优势菌（甲氯环素组8%）；治疗结束后1个月，卡那霉素组几乎50%的患者乳杆菌恢复为优势菌，而甲氯环素组仅有14%的患者乳杆菌恢复正常。该两项研究证实了阴道局部使用卡那霉素治疗AV有效。2010年，Teinpera 和 Furneri 指出，AV治疗方案的选择应考虑抗生素的抗菌谱及对阴道内环境的影响。最安全有效的给药方式是使阴道局部保持适当浓度，而尽量降低全身吸收的给药方式。

 2．益生菌治疗：阴道感染性疾病的治疗除了规范应用抗生素外，还应重视阴道内微生态的平衡及免疫功能的恢复，及时采用补充乳杆菌的方法，恢复阴道微生态平衡，调节阴道局部免疫功能才能更快、更好地治愈阴道感染性疾病。

Ozkinav等采用随机双肓对照研究方法对360例阴道炎症患者（包括BV、vvc）在规范抗感染治疗结束后 2-3 d 随机分为 2 组，240例应用乳杆菌阴道制剂（Gvnofloi，含冻干乳杆菌和 0.03 mg 雌三醇）、120例应用安慰剂，于阴道内给药每晚 1 粒，连用6 d（绝经患者连用12 d），观察治疗结束后 3-7 d和 4-6 周阴道微生态环境的变化，评价指标包括阴道 pH 值、致病微生物、乳杆菌及白细胞数量、症状评分。

结果发现，治疗组阴道微生态环境较对照组有明显改善。说明在抗感染治疗后，益生菌的应用对阴道微生态的恢复可能减少阴道炎症的复发。2010 年，Donders 等指出，在治疗AV或BV患者时，可以乳杆菌制剂与广谱抗生素交替使用，以降低长期应用抗生素的副作用。

五、AV合并妊娠

 大量研究已经证实，AV的菌群多是肠道来源的需氧菌，主要是 B 族链球菌，其次为肠杆菌科细菌。而B族链球菌也是孕产妇生殖道感染的重要致病菌。Javanmanesh 和 Eshragh 对1028例孕 35-37 周孕妇的研究发现，B族链球菌感染率达22.76%。B族链球菌对绒毛膜的吸附及穿透力最强，因而对胎儿的危害也最大，可导致新生儿肺炎、败血症、脑膜炎、脐带炎等。

已有研究显示，AV的阴道分泌物中促炎症细胞因子IL-1β、IL-6、IL-8水平较正常妇女及BV患者明显升高。这些促炎症因子又是妊娠感染相关并发症如绒毛膜羊膜炎、未足月胎膜早破及早产等的潜在病因。

这些细胞因子可刺激羊膜和蜕膜细胞合成和释放磷脂酶A、前列腺素，从而引起子宫收缩，导致早产；另一方面，通过炎性细胞的吞噬作用及细菌产生的蛋白水解酶的直接侵袭，使胎膜局部张力减低，从而导致胎膜破裂，破膜后细菌可上行至宫腔，造成官内感染。因此，孕期AV感染与不良围产结局关系更加密切。

 2009年，Donclers等对孕9-16周首次产前检查的1026例孕妇，取阴道侧壁上段分泌物进行湿片镜检和细菌培养，并对 759 例孕妇进行妊娠结局的完整随访、评估。结果发现，无异常阴道微环境的孕妇发生早产等不良妊娠结局的风险要比存在异常阴道徽环境的孕妇低75%，其中AV( 8.3%)增加了早期早产（孕24-35周）和流产（<24周）的风险，BV(8.4%)增加了早产（孕35-36周）、早期早产和流产的风险。

Carey 和 Klehanoff 为研究下生殖道感染与早产的关系，对孕23-26周孕妇进行湿片镜检和细菌培养，结果发现，阴道大肠埃希菌、克雷伯杆菌的增加是早产的独立危险因素。鉴于AV在孕期对母儿结局的危害．Donders等指出，应重视孕期异常阴道分泌物的检测，同时，需氧菌菌群相对于厌氧菌菌群更容易导致早产、绒毛膜炎等的发生，孕期AV应得到进一步的关注。

 孕期AV的治疗尚未明确，研究显示，可以覆盖革兰阳性球菌的克林霉素阴道栓剂的应用可减少有异常阴道分泌物的孕妇未足月胎膜早破和早产的发生。应用益生菌阴道制剂可改善阴道微生态，对阴道感染所致的早产有辅助作用，但关于围产结局的大样本量的资料尚无报道。

综上所述，AV是近年来认识到的1种阴道感染性疾病，目前对AV的病因及发病机制研究较少，局部免疫调节机制失衡可能与AV的发生相关。目前，AV尚没有规范化、被公认的诊断标准，诊断标准尚需要统一。AV的合并感染应引起关注。抗生素的选择既要考虑阴道内需氧菌感染的种类，也要尽量减少对正常阴道微生态的破坏。

卡那霉素、克林霉素阴道栓剂治疗非妊娠期AV有一定疗效，应用益生菌阴道制剂可帮助改善阴道微生态环境，对降低AV复发可能有益，对于孕期AV感染应予以重视，早期诊断和针对性治疗对改善围产结局有重要意义，克林霉素阴道栓剂及益生菌阴道制剂对孕期AV治疗有效，但尚缺乏围产结局的报道，需进一步研究。

文章摘自《中华妇产科杂志》2014年12月第49卷第12期P944-946

文章作者：韩姹 范爱萍 储赞军 薛凤霞