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| 急性肺栓塞的治疗难点 摘要 背景：医生治疗急性肺栓塞（PE）正面临着难以做出治疗决策的困惑，然而最近的指南可能缺乏特定的指导作用。 方法：内科医生和血液病医生提出了可以使急性和慢性PE具体获益的14个临床治疗难点。审查当前的证据，提出切实可行的建议。 结果：讨论的治疗难点包括：次大面积PE，近期中风或手术后PE，心脏骤停，外科或导管为基础的治疗，初始溶栓失败，妊娠期PE，右心房血栓，下腔静脉植入过滤器，偶发及亚段PE时溶栓剂量的使用，区分急慢性PE，早期出院和新型口服抗凝血剂。 结论：建议方法是基于审查现有的证据和指南以及结合我们的临床经验。单个病人的治疗需要评估其临床风险和收益，并且取决于治疗性干预措施的局部可行性。 引言 迄今为止，已发布若干个关于急性肺栓塞（PE）的指南。各种不同的临床情况往往使医生很难根据急性PE指南做出治疗选择。我们机构整合呼吸科和血液科医生提供PE治疗服务和一个大型三级肺动脉高压的诊疗服务。我们经常从其他中心接受到复杂的急性肺栓塞病例。在这篇综述中，我们探讨临床上最具挑战性的情况。 方法 8位对急性和慢性肺部栓塞性疾病治疗感兴趣医师整理了一份他们每天临床实践所面临的具有挑战性的14个临床问题清单。PubMed检索每一项难点，进行初步审查，并提出起草办法随后进行圆桌讨论，达到推荐治疗共识。许多难点，由于患者数量和报告偏倚根据现有文献得出结论存在困难。基于共识提供了推荐方案。 PE严重程度定义 在当前的文献中我们采用的是美国心脏协会（AHA）分型方法。大面积PE定义为持续性低血压（收缩压<90 mm Hg）> 15分钟，继发于急性PE或需要应用正性肌力药或休克征象。次大面积PE定义为有右心室（RV）功能障碍和/或心肌坏死的证据。患者没有这些特点都定义为低风险。 临床困境 哪些次大面积PE患者应该应用那沙普酶？ 这个问题前期发表在本《胸部》杂志数据突出了关于血压正常的PE患者的全身性溶栓的争论。临床试验表明溶栓治疗后更快的直接的血流动力学改善和血凝块溶解，但不清楚是否有死亡率获益。最近来自一个大型的非选择性的国家登记注册中心的数据显示，血压正常的急性PE患者溶栓治疗与死亡率增加相关。因此考虑溶栓患者需要风险分层。严重程度评分系统验证，如PE严重程度指数（PESI），可以明确与预后差相关的临床特点。欧洲心脏病学会（ESC）指南建议对评估右室功能不全（使用超声心动图，CT或B型尿钠肽）或局部缺血（肌钙蛋白）以帮助风险分层。深静脉血栓形成（DVT）也被认为与预后差相关。结合这些因素，有可能确定一个30天内死亡率>20%的高危人群。一项2004年之前发表的关于大面积和次大面积PE溶栓治疗的荟萃分析的随机对照试验（RCT），表明出现9.1%的严重出血和0.5%的颅内出血的（ICH）风险，而最近的一项大型的替奈普酶治疗次大面积PE（PEITHO）的RCT表明严重出血率为2%和ICH为6.3%（相比单独应用肝素分别为1.5%和0.2%）。有趣的是在< 75岁患者中出血风险较低和死亡率获益较高。 推荐的治疗方法：次大面积PE患者我们不会常规进行溶栓治疗。在选择合适患者进行溶栓治疗时，应平衡PESI评分和存在或不存单个或多个预后不良因素与增加出血风险的因素（包括年龄）。 近期手术，既往有卒中或颅内占位性病变患者溶栓的风险是什么？ 近期术后溶栓 我们筛选出25篇报道，包括64例近期接受较大手术患者应用那沙普酶（成人PE）。手术后1周内和1-2周接受溶栓治疗的患者大出血发生率分别为大于50%和20%。美国胸科医师学院（ACCP）指南建议近期手术（不包括最近的脑部或脊椎手术或外伤）是一个相对禁忌证，术后2周出血风险显著降低。 存在颅内占位性病变时的溶栓治疗 回顾12例颅内肿瘤患者溶栓治疗，各种迹象表明一例患者（8.3%）出现ICH。Guillan等确定了5例中风（5例脑膜瘤，1例胆脂瘤和1例鼻窦肿瘤）患者接受全身性溶栓治疗无并发症。脑出血的风险取决于肿瘤的类型和定位。临床病理学研究表明在转移性黑色素瘤微观和宏观的自发性出血的风险为50%，少突神经胶质瘤为29.2%，脑膜瘤为2.8%。 近期局部缺血性中风后的溶栓治疗 根据ACCP和ESC指南3或6个月内局部缺血性中风是溶栓治疗的一个禁忌症。一项涉及145例3个月内出现中风患者接受溶栓的研究没有显示出增加ICH的发生率. 推荐的治疗方法：患者术后1周内出现大面积PE ，如果可行的话我们建议用机械处理的方法。术后1-2周内溶栓可接受的风险可能取决于手术的性质。我们认为先前的局部缺血性中风不是一个绝对的溶栓治疗禁忌症，但没有数据指导一个中风后可接受的时间表。选择性的颅内占位性病变，例如脑膜瘤，也不会影响我们溶栓的决定。 急性脑梗塞病人发现有急性PE ：我应该如何抗凝？ 由于反常栓塞横跨卵圆孔未闭（PFO）同时出现中风和PE的患者很少。更常见（1-10%的病例）的是急性PE患者可能随后出现中风。PE是中风后2-4周最常见的死因。没有应用抗凝剂时，大出血转变为低风险的点状出血。然而，早期卒后低，中剂量肝素与出血性转变相关。卒中指引建议推迟抗凝治疗，患者房颤并局部缺血性卒中后2周，但关于合并PE患者的抗凝治疗的建议不一致。英国卒中指南推荐近端DVT或PE时抗凝，而AHA指南不推荐中度至重度卒中患者进行初始抗凝治疗。 推荐的治疗方法：应评估个别患者的风险-效益比；但是，我们一般的做法是对所有的脑梗死和PE患者进行抗凝治疗。PE患者有原发性出血性中风或近期显著的转化性出血，我们会考虑下腔静脉（IVC）滤网植入和推迟抗凝。 溶栓剂的最佳种类和剂量，如果一个病人已经使用低分子量肝素我们改怎么做？ PE溶栓剂，应给。几种溶栓剂已进行了研究：尿激酶，链激酶和重组组织型纤维蛋白酶原激活剂（阿替普酶，瑞替普酶，去氨普酶和替奈普酶）。阿替普酶是PE应用最广泛的溶栓剂；患者≥65kg推荐剂量为前1-2min给与负荷量10mg，随后90mg输注大于2h。患者<65kg，给药总剂量为1.5mg/kg；例如体重60kg患者先给予负荷剂量10mg，随后80mg大于2小时。已接受静脉注射肝素治疗的患者，阿替普酶治疗前我们停肝素皮下注射，检查活化部分凝血活酶时间（APTT），阿替普酶治疗完成后2小时，当APTT比率<2×正常值上限时重新应用肝素。如果溶栓临床反应良好，我们将在溶栓治疗24小时后改用低分子量肝素（LMWH）。如果溶栓前已应用低分子肝素治疗，我们通常会注射肝素，如上所述，每日一次和每日两次给药分别推迟至最后一次应用LMWH后18小时和8-10小时开始应用。两项RCTs研究半量阿替普酶用于次大面积PE的疗效和副作用。与单用抗凝剂相比疗效优越没有增加出血风险，与标准剂量抗凝疗治疗相比疗效相似，且减少出血风险。 推荐的治疗方法：如果PE患者有溶栓治疗的适应症，我们将阿替普酶10mg静推后再予以90mg大于2小时（最多不超过1.5mg/kg）。如果有溶栓指针，但有出血的高风险，我们会考虑使用半量方案。 病人心跳骤停或心跳骤停前症状，在没有确切的PE放射学证据时我是否应该考虑溶栓？ 如果临床怀疑PE急性恶化的患者太不适合CT肺动脉造影（CTPA），且超声心动图检查表明急性右心脏超负荷的迹象暗示为急性PE。溶栓治疗可提高曾患心脏病已知或怀疑PE患者的自主循环和存活率。英国胸科协会指南推荐有心跳骤停或心跳骤停前症状患者应用50mg阿替普酶。有症状患者循环恢复也适合紧急肺动脉栓子切除术。患者心跳骤停的原因不明患者在心肺复苏时不可应用溶栓治疗。近期大型的RCT表明原因不明的院外心脏骤停患者溶栓治疗与显著的死亡率获益无关。 推荐的治疗方法：当已知或怀疑PE时，病人出现心跳骤停或心跳骤停前症状时应给予溶栓治疗。 我觉得溶栓治疗实在太不安全：如何选择手术和非手术治疗？ 如果病人有溶栓治疗禁忌和显著的PE和持续的血流动力学问题，应考虑通过开放手术或导管为基础的方法进行取栓术。观察到外科手术取栓老年病例死亡率>20%；然而，报道47例患者术中死亡率为6%。导管直接疗法包括血栓通过导管机械破碎，超声波或加压盐注射。抽吸可用于血栓切除术或应用其他技术后抽吸血栓碎片。最近的一项荟萃分析发现87%的患者获得临床成功。67%的病例给予局部血栓内溶栓剂，并与优越的临床成功相关，推测是因为打碎后增加血栓表面积接触溶栓药。导管导向治疗的主要并发症包括肺动脉破裂和大咯血病例中的主要发生率为2.4%，而由于栓子碎片导致的血流动力学恶化不可预测。虽然荟萃分析表明严重出血的发生率很低（报道的594例患者中18例非颅内出血需要输血和1脑内出血），但是全身性溶栓禁忌症的个体化患者血栓内溶栓的绝对出血风险仍不明确。很少有数据比较溶栓，手术取栓和导管为基础的干预措施作为大面积PE的初始治疗。目前指南限制外科栓子切除术，只允许在溶栓失败或存在禁忌症时应用。虽然，将外科栓子切除术扩大到大面积PE的初始治疗越来越被重视，然而需要随机试验数据证实。 推荐的治疗方法：无对比数据来指导存在明显的全身性溶栓禁忌症的大面积PE的初始治疗。治疗依赖于心胸外科的局部有效性和导管为基础的治疗。 病人近期出现急性PE对初始治疗没有反应：我该怎么办？ 如果有急性PE患者对初始抗凝没有反应，且出现日益恶化的心血管不稳定和/或呼吸衰竭，那么应考虑予以溶栓。在次大面积PE的MAPPET-3研究中，在以肝素为初始治疗的23%患者进行延迟溶栓，与接受前期溶栓患者相比死亡率并无差异。虽然较早的溶栓再灌注较好，从症状起始治疗14天可能可以观察到获益。未能改善溶栓后可能出现的持续性血栓，并发症如肺梗塞或感染或者存在慢性血凝块。因此可能需要进行额外的影像学检查重新评估。持续性血凝块存在时，可以考虑重复溶栓或机械疗法。溶栓治疗失败的单中心回顾性研究表明，相比接受取栓术的患者7%的死亡率，接受重复溶栓治疗的患者为38%，虽然治疗方法的偏倚不能排除。肺梗死的支持疗法可能包括通气支持，治疗感染和正性肌力支持。如果怀疑潜在的慢性血栓栓塞性疾病，转诊肺动脉内膜切除术和应用桥接肺血管扩张剂治疗应予以考虑。肺血管扩张剂在单纯急性疾病中的作用也得到了评估。急性PE患者吸入一氧化氮可改善气体交换。有限的数据表明伊洛前列素雾化吸入可能使患者获益，而小RCT未能证明静脉注射依前列醇（前列环素）获益。动物模型和人类急性PE应用西地那非（万艾可）获益的报道有限。 推荐的治疗方法：当初始单独抗凝治疗患者出现日益恶化的心血管功能不稳定或呼吸衰竭应考虑溶栓治疗。如果溶栓后不改善应重新评估残留血凝块于或PE并发症。对于持续阻塞性急性肺栓塞手术取栓术优于重新溶栓。 应如何治疗怀孕患者的显著PE？ 已证明非大面积PE患者低分子肝素治疗是安全的，同时对预防PE复发有效，且不通过胎盘。在孕早期（妊娠前三个月）华法林给药会导致胎儿畸形，但任何时期用药多与神经系统异常相关，英国产科指引也建议妊娠时不要使用该药。如果预产期前一个月发生PE，应插入可取出的下腔静脉滤器。最近的一篇综述表明189例静脉血栓栓塞（VTE）的怀孕患者接受溶栓治疗，严重出血发生率为2.6%，无孕产妇死亡率。围产期的挑战是溶栓相关出血的风险更大。已描述通过应用机械破碎，低剂量导管溶栓和手术血栓切除术，且依赖于局部有效性。 推荐的治疗方法：低分子肝素抗凝剂治疗是怀孕期的选择。怀孕期大面积PE应给予全身性溶栓，但如果出血风险较高（例如，在围产期内），那么推荐手术或机械的方法，这取决于局部有效性。 回音表明右心房血栓：最佳处理方法是什么？ 急性PE患者右心房血栓发生率为4-8%。描述两种主要的血栓类型：A型具有较高的早期死亡率，血栓长而薄，蠕虫状移动与临床严重的PE相关。低心输出量，更高的肺动脉压和更严重的三尖瓣关闭不全使血凝块可从外周静脉缓慢的转运至肺血管。B型由不动的，非特异性的血栓组成，60%的病例与PE无关且早期死亡率低。血栓的一小部分是中间产物（C型），其特点为移动，但形状不是蠕虫状的，并有阻碍右心房或心室外流的潜在风险。CTPA是确定A型血栓非常有效敏感性为100%，但非右心室扩张患者由于不完全对比灌注可能存在假阳性。患者右心房血栓的最佳治疗方案不清楚。42例肝素、溶栓或手术取栓治疗患者的2周死亡率也很差（20-25%）。177例系统性回顾分析发现接受溶栓治疗的患者（11%）与抗凝（29%）和手术（24%）治疗相比死亡率较低。在一组连续16例那沙普酶治疗的患者，，所有患者24 h内右心房血栓消失，30天存活率达到100%。少数患者血栓可能跨越PFO导致额外的全身性栓塞的风险。此类患者的文献综述表明死亡率（14%）相似，但卒中患者抗凝治疗死亡发生率较高，而非手术血栓切除。患者溶栓治疗死亡率（36%）更高，虽然他们有更多的血流动力学改变。因此，AHA指南推荐手术取栓作为本组的最佳治疗方法。 推荐的治疗方法：A型血栓建议溶栓治疗，而B型血栓可能需要单独抗凝治疗。血栓跨越PFO建议手术取栓，如果不可行，则单独抗凝治疗是合理的做法，除非由于严重的潜在PE表明需要溶栓。C型血栓建议手术取栓，如果血栓是非常大且与右心房或心室流出道梗阻风险相关时应该取出。 那些急性PE患者可能从IVC滤器获益？ 如果急性PE患者存在抗凝禁忌症或1个月内需要暂停抗凝治疗时应采用可取出的IVC滤器插入。一项涉及400例近端DVT接受抗凝治疗的随机对照试验表明IVC滤器插入减少后续PE的发生，抵消增加的复发性DVT形成，但对死亡率没有影响。ACCP指南推荐接受抗凝治疗的PE患者取消IVC插入，虽然他们承认关于低血压患者的风险和获益还不确定。回顾性分析国际协作PE注册数据发现IVC插入与大面积PE患者减少90天死亡率相关，虽然只有10%的患者接受了IVC和三分之二的患者未接受溶栓。一项大型的RCT关于PE患者可取出IVC插入和相关的DVT（PREPIC-2）最近以摘要的形式呈现。观察到对PE复发，并发症或死亡率没有影响。 推荐的治疗方法：我们一般在急性PTE限制IVC滤器的使用，只有在少数存在抗凝禁忌症的患者中使用。目前的证据不支持在次大面积PE和近端DVT患者常规放置下腔静脉过滤器。如果可能的话，我们使用可取出滤器，最好应在推荐的时间内取出。 怎样才能区分急性和慢性PE？ 显著的近端慢性血栓栓塞性疾病患者曾错误地应用那沙普酶这种现象并不罕见。几个因素可能提示慢性而非急性肺栓塞。症状持续时间长，先前静脉血栓栓塞，检查发现肺动脉高压，没有全身性低血压及心动过速或归因于狭窄（最好屏住呼吸期间听诊）的双侧杂音支持慢性过程。心电图和超声心动图改变表明长期增加右室后负荷包括V1导联R波占主导地位且无心动过速和肺动脉收缩压超声心动图>60mmHg（右心室不能快速出现更高的压力）。McConnell征（RV游离壁运动功能减退与维持RV心尖部收缩）和'60/60'征（超声心动图显示肺加速时间低于60ms与三尖瓣梯度在30～60mmHg）提示急性而非慢性PE。增加RV-LV比例可能出现在急性和慢性血栓栓塞性疾病，但RV肥大和存在大支气管动脉均提示慢性疾病。肺动脉内，附壁钙化血栓与血管壁形成钝角，完全狭窄和狭窄段血管，并有任何一侧机化血栓'网格'出现相反血流的血管再通迹象均提示慢性疾病。肺实质外周楔形梗塞可存在于急性PE，然而马赛克样灌注图案与在肺低衰减区肺动脉缩小表明是慢性疾病。 推荐的治疗方法：慢性疾病史，显着升高收缩期肺动脉压力，RV和支气管动脉肥厚，血栓钙化，网格状和马赛克样灌注模式应高度怀疑是慢性而不是急性肺栓塞。 那些病人应考虑早期出院？ 临床严重度评分系统更加明确患者并发症的发生风险较低，这部分急性PE患者可能不需要住院治疗。PESI是应用最广泛有效的评分系统，并已应用在前瞻性随机治疗研究以证明这种方法的安全性，可能适合高达40%的患者。门诊治疗PE在开始口服抗凝剂时通常需要给予低分子肝素，虽然推出的口服Xa因子抑制剂给患者提供了一个更方便的门诊治疗。患者安全早期出院依赖于强大的多学科方法涉及快速成像，准确的评估和适当的支持治疗以及出院病人的随访机制。由于患者忧虑或持续疼痛，非常低或低风险时入院仍然是可取的。初步评估为不适合出院的患者48小时后重新PESI评分后可能重新分类为适合门诊抗凝。 推荐的治疗方法：患者PESI得分非常低或低时可能建议早日出院，门诊抗凝，但需要一个强大的支持系统和强制性随访。 治疗急性PE的新型口服抗凝剂的作用于是什么？ 在写作时利伐沙班，一个Xa因子的直接抑制剂，是唯一在英国获得授权和批准的新型口服抗凝剂（NOAC）用于治疗和二级预防DVT和PE。其他的NOACs（达比加群：直接凝血酶抑制剂；以及阿哌沙班和依度沙班：Xa因子直接抑制剂）然而，也证明不劣于常规的抗凝治疗，治疗PE患者具有良好的安全性。在达比加群（RE-COVER）和依度沙班（HOKUSAI） 研究中，所有患者初始接受肝素治疗分别为10天和7天。利伐沙班（EINSTEIN-PE）和阿哌沙班（AMPLIFY）的研究排除肝素治疗48h以上的患者，因此这些疗法提出了无非口服抗凝时患者的治疗选择。这些研究中排除患者伴有活动性恶性肿瘤（LMWH仍然是治疗这些病人的标准方案），以及NOACs不应于怀孕或哺乳期妇女，或患者有显著的肾功能障碍。重要的是不需要定期监测。 推荐的治疗方法：未来其他NOACs也可能获批，但目前利伐沙班可以考虑用于血流动力学稳定的急性PE患者的治疗选择，在其产品许可范围内。 偶发或孤立亚段PE我该怎么办？ 无PE指征，进行胸部CT扫描可以证实非预期的PE达5%，多数发生在恶性肿瘤情况下。恶性肿瘤，最多偶发PE分布于肺叶或肺段，然而VTE复发率，死亡率和并发症发生率在偶发和有症状的PE并无显著不同。ACCP指南建议无症状的PE应视为有症状的PE治疗。对于孤立亚段PEs，怀疑PE的患者1-5%通过CTPAs证实，10%通过CTPAs证实PE。这些患者的最佳治疗方案目前还不明确。105例孤立亚段为主的PE数据，系列成像没有DVT证据不接受抗凝治疗3月后没有患者出现复发性肺栓塞。因此作者认为假如一系列加压超声下肢静脉检查无血栓，孤立性PE抗凝治疗的出血的风险大于获益。该方法受到由一个大型的前瞻性研究的挑战，该研究发现有症状的亚段与近端PE患者相比危险因素及复发率相似，虽然目前还不清楚有多少患者有孤立亚段PE。 推荐的治疗方法：偶发和孤立的亚段PE一般应以与有症状和非亚段PE同样的方式为治疗。 结论 推荐的治疗方法基于审查现有证据和指南以及我们的临床经验。对于许临床多难题的证据基础并不充分，并可能受潜在的报告偏倚阻碍。单个病人的治疗需要评估其临床风险和收益，并且取决于治疗性干预措施的局部可行性。 各种不同的临床情况往往使医生很难根据急性PE指南做出治疗选择。我们机构整合呼吸科和血液科医生提供PE治疗服务和一个大型三级肺动脉高压的诊疗服务。我们经常从其他中心接受到复杂的急性肺栓塞病例。 |
