母胎冲突与子痫前期

子痫前期是妊娠特有的疾病，发病率7%~10%，每年直接导致的孕产妇死亡人数约6.8/10万；常并发胎儿生长受限、医源性早产、慢性胎儿缺氧以及子代学习记忆能力异常等。但目前尚对子痫前期缺乏有效的早期诊断和干预措施，其病因和发病机制仍不明确。从现有资料看，母胎冲突可能是子痫前期发生的关键环节。

妊娠期的人类疾病往往是母体和胎儿直接和（或）间接冲突导致的。参与母胎冲突的基因类型主要包括三类：母亲基因组中的非遗传等位基因、母源性胎儿等位基因和父源性胎儿等位基因。而在妊娠期可能存在两类基因冲突：

(1)母-胎冲突：即母胎基因组间不相容造成冲突，这种情况往往可能造成子宫环境改变，增加胎儿出生风险，比如母胎冲突可以使胎儿对母体血供要求增加，可能是导致子痫前期的原因之一；再如母亲基因组中的非遗传等位基因在胎儿体内无法判别，可能对胎儿的发育起到负面作用，导致妊娠早期的死胎；

(2)胎-胎冲突：即胎儿基因组中父源性等位基因和母源性等位基因之间的冲突，即印迹基因的表达发生异常。

子痫前期的基本病理学改变是胎盘绒毛外滋养细胞侵袭过浅、胎盘螺旋动脉重建以及全身内皮细胞损伤。研究发现胎盘形成中大量炎症因子、血管生成因子表达发生变化。过度的炎症反应损伤血管内皮细胞，血液循环中干扰素、白细胞介素、细胞因子和趋化因子等表达均有变化。其中，遗传、环境及其交互作用引起免疫损伤和炎症紊乱，引起母胎冲突，可能导致了子痫前期发生和发展。

1．免疫冲突是子痫前期母胎冲突的重要方面：母-胎界面主要由胎儿来源的滋养细胞、母体来源的蜕膜基质细胞、蜕膜腺上皮细胞以及免疫细胞所组成。其中，存在两个独特的免疫界面，第一界面出现在早期妊娠时期，由蜕膜中的免疫细胞，包括子宫自然杀伤细胞，T细胞、单核细胞、树突状细胞与入侵的胎儿绒毛外滋养层细胞组成。绒毛外滋养层细胞表达人类白细胞抗原( HLA) -C、HLA-E和HLA-G抗原，其中HLA-G诱导DCs耐受，NK细胞分泌细胞因子和血管生成因子。

免疫失衡导致的过度炎症反应是子痫前期发生的关键环节之一。妊娠包括胚胎着床、蜕膜化、滋养细胞侵袭和血管重建是一种全身炎症反应的过程，而炎症的产生与免疫反应有关。

如果炎症反应过于强烈，则可能形成子痫前期等病理妊娠：初产妇子痫前期发病率(3.9%)高于经产妇(1.7%)，生育间隔延长则发病增加；供精胚胎移植者发病增加(18.2%)。原因是缺少精液暴露带来的免疫耐受；供卵者的胚胎移植，由于缺少精液暴露，子痫前期发病率(33%，16%~40%)，高于IVF-ET（26% ~37%），更高于正常妊娠(7%)。

2．基因冲突导致的母胎冲突可能是子痫前期发病根源：研究发现，子痫前期的发病可能与印迹基因和表观遗传变化有关，为子痫前期的发病机制研究提供了新的思路。母-胎和胎-胎基因冲突关系到不同基因组之间的基因的不相容性，由此增加了妊娠相关疾病的风险，不仅危及母体也可能殃及胎儿，所致的疾病包括子痫前期、早产和胎儿发育异常等。    

基因组印记是指来自父方和母方的等位基因在通过精子和卵子传递给子代时发生了修饰，使带有亲代印迹的等位基因具有不同的表达特性，这种修饰常为DNA甲基化修饰。印迹基因的存在反映了性别的竞争，从目前发现的印迹基因来看，父方对胚胎的贡献是加速其发育，而母方则是限制胚胎发育速度。

亲代通过印迹基因来影响其下一代，使它们具有性别行为特异性以保证本方基因在遗传中的优势。基因组的印迹有组织特异性和时限特异性，但绝大部分印迹基因在胎盘中均有表达。母系和父系印迹基因组的表达平衡维持了正常妊娠过程，若该平衡异常可能导致胚胎发育异常和胎盘异常。

多项证据提示，DNA甲基化是子痫前期发生的重要环节之一：(1)在子痫前期和胎儿生长受限患者胎盘中，丝氨酸蛋白酶抑制剂A3出现明显的DNA低甲基化状态；(2) Muller等发现孕早期母血中肿瘤抑制物APC的DNA甲基化异常，孕期发生子痫前期、HELLP综合征风险增大；

(3) Tsui等发现，子痫前期患者孕晚期血清和胎盘中RASSFIA出现异常高甲基化；(4) 2009年Tahiliani等在TETs家族基因编码的蛋白质分子具有加氧酶( dioxygenase)结构域，在铁离子与琢酮戊二酸存在的条件下可以把甲基化胞嘧啶(5mC)氧化为羟甲基化胞嘧啶(5hmC)；(5)氧化应激状态降低NADPH和NADH，导致DNA的SmC和5hmC平衡失调，可能参与了白血病和畸胎瘤等肿瘤的发生。

3．胎盘是子痫前期发生母胎冲突的核心区域：人类的妊娠相关疾病，特别是子痫前期，除了类人猿外，其他动物无法复制，主要原因：(1)不同哺乳动物的生理结构不同；(2)胎盘侵入异常只发生在人类中，在其他动物中未观察到该现象；(3)内源性反转录病毒参与了子痫前期的发生发展。

妊娠相关疾病在不同的哺乳动物中表现不一：活产是真哺乳亚纲的标志性特征之一。这个特定的生殖策略最大化地保护了子代在胎儿期的发育，哺乳动物繁荣充分说明了此点。随之而来的是，这种保护也导致了一系列对孕妇和胎儿都有影响的疾病，如早孕反应、流产、出血、胎儿发育迟缓、早产、子痫前期、妊娠期糖尿病等。

妊娠相关疾病可发生于所有哺乳动物，但不同的种属存在很大的差异。如马的新生儿和胎儿死亡的主要原因是感染、缺氧．梗死性脑损伤、多胎、胎盘异常等，而这些疾病在猫狗等多产动物中很少见。相反，绵羊、山羊、兔子易在最后1个月发生酮症酸中毒，狗、兔子易发生低钙血症。这些代谢相关的疾病很少发生在马和人类。

人类易发生的子痫前期，除了类人猿以外，极少在其他动物中发现，即使在亲缘甚近的猴子，也不会发生子痫前期，原因可能与胎盘的进化有关。很多胎盘相关疾病的发生可能是进化力量推动的结果。因此，子痫前期等人类妊娠相关疾病应以人体样本为研究对象，深入探讨其病因及发生机制。

4．内外环境与基因相互作用引起的母胎冲突可能是子痫前期发病关键机制，而生物信息学分析是其研究的关键技术：子痫前期发生与环境和遗传相互作用有关。P57-kip2印迹基因沉默小鼠妊娠期出现高血压和蛋白尿，提示印迹基因在子痫前期发病中具有重要作用。

STOX1基因有5个错义突变，若胎儿存在通过母源遗传该突变，孕妇易发生子痫前期，提示在胎盘中母源性突变可能起主要作用，而父源性突变在胎盘中呈沉默状态。此外，IVF-ET易发生子痫前期，提示配子和胚胎早期的表观遗传改变可能引起胎盘功能异常。此外，大量临床流行病学和动物实验表明，多种环境因素如气候、地域、年龄等均是子痫前期的高风险因素。

由于子痫前期病因不明，发病机制不清，因此防治效果很差。前期研究已经产生了大量数据，今后的研究会增加更多的数据。针对海量的数据，以往的分析方法已经无能为力。生物信息学技术的提高为候选分子靶点的研究提供了更好的选择。

有人利用妊娠相关因素和生化指标，对妊娠相关疾病和妊娠结局进行建模预测，取得了一定的效果。在生物信息学的帮助下将遗传、环境及其交互作用综合考虑，利用子痫前期队列，有可能发现更多和更好的生物标志物，可以用于子痫前期的预防和治疗。

总之，遗传、环境及其交互作用可能引起免疫损伤和炎症紊乱，导致母胎冲突，与子痫前期发病有关。结合妇产科、遗传、表观遗传、生物信息学等多学科联合，系统研究基因冲突带来的免疫和炎症变化机制，以期从母胎冲突的角度解析子痫前期的病因及发病机制，寻找能够子痫前期分子标志物，可以为建立子痫前期发病机制研究奠定理论基础。

本文摘自《中华医学杂志》2015年1月6日第95卷第1期  周琼洁  李笑天