帕妥珠单抗三药联合方案提高HER2阳性转移性乳腺癌疗效

2015年2月19日出版的新英格兰医学杂志 372卷 第 8 期刊登了一项人表皮生长因子受体2（HER2）阳性转移性乳腺癌国际多中心临床试验的结果，公布了为期50个月的随访期数据，包括总生存期、研究者评价的无进展生存期及安全性，以及独立评估的疗效持续时间，结果显示曲妥珠单抗和多西他赛联合帕妥珠单抗可提高HER2阳性转移性乳腺癌疗效。

试验名为CLEOPATRA，即帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗和多西他赛一线治疗HER2阳性转移性乳腺癌的临床评价。试验比较了曲妥珠单抗+多西他赛联合帕妥珠单抗或安慰剂的疗效。由华盛顿肿瘤研究所、MedStar Washington 医院的Swain医生带领，包括中、美、德、巴西的欧洲、亚洲、北美、南美洲等多个国家共同完成。罗氏公司和基因泰克公司为研究提供了资金，试验在 ClinicalTrials.gov的注册编号为NCT00567190。

临床已知，HER2过表达的乳腺癌更具侵略性，也导致预后较差。由于联合用药可更为全面地发挥信号阻滞作用，因而抗HER2的单抗类药物－帕妥珠单抗和曲妥珠单抗与其他药物组合联合治疗的活性往往优于这些单抗药物单一治疗。对于HER2阳性的转移性乳腺癌，此前的中期分析显示加入帕妥珠单抗使总体生存率显著提高，在中期分析时未到达中位值。

这项III期临床试验采用随机双盲安慰剂对照设计，共808例未接受过化疗或抗HER2治疗的转移性乳腺癌患者入选进入随机分配，接受帕曲妥珠单抗+多西他赛的药物组合联合妥珠单抗或联合安慰剂进行治疗。患者入组始于2008年2月12日，中期分析的截止时间为2014年2月11日。

研究结果报告了总生存期、研究者评估的无进展生存期、独立评估的缓解持续时间和安全性。敏感性分析对中期分析后从安慰剂组交叉进行帕妥珠单抗治疗组的患者进行了调整。独立评估者的评估分析结果显示，研究设定的主要终点，即中位无进展生存期，帕妥珠单抗治疗组中显著优于安慰剂对照组。

帕妥珠单抗治疗组患者的中位总生存期为56.5个月，而安慰剂组为40.8个月，两组间呈现出15.7个月的差异。而经过交叉调整后的敏感性分析结果与此一致。研究者评估的中位无进展生存期显示在帕妥珠单抗组获得了6.3个月的提高。帕妥珠单抗使缓解持续时间中位数延长了7.7个月。两组患者的大多数不良事件均发生在多西他赛用药期间。

图1 帕妥珠单抗治疗组与安慰剂对照组的无进展生存期比较

研究发布的数据分析认为，与安慰剂相比，帕妥珠单抗加入曲妥珠单抗和多西他赛的药物组合治疗HER2阳性的转移性乳腺癌，可使中位总生存期显著提高至56.5个月，延长了此前该药物组合的有效性结果。在中期分析截止时间内，两组的安全性（包括心脏安全性）相当。