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摘要 非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗由于针对患者量体裁衣靶向治疗选择的出现，以及根据疾病临床特征和病理特征进行个体化治疗策略的使用，大大提高了有效性。在非鳞癌的非小细胞肺癌中，一些著名药物，如培美曲塞以及贝伐单抗等等，都大大增加了一线治疗的生存率。 培美曲塞和厄洛替尼的维持治疗也大大增加了进展期疾病的无进展生存。在二线治疗当中，培美曲塞相对于多西他赛而言可以大大提高非鳞癌非小细胞肺癌的生存，同时厄洛替尼在从未接受过EGF受体抑制剂的患者中，有效率要高于最佳支持治疗。 尽管一线及二线的治疗要优于最佳支持治疗这个结论已被充分证明，但三线以上的治疗选择目前仍存在争议。本文正是全面总结了这些治疗方式的概况。 近年来，非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗由于针对患者量体裁衣的靶向治疗选择的出现，以及根据疾病临床特征和病理特征而进行个体化治疗策略的使用，大大提高了有效性。在非鳞癌的非小细胞肺癌中，无论是培美曲塞为基础联合铂类的化疗，还是二药联合化疗联合贝伐单抗（一种VEGF抑制剂）的治疗都相对传统标准化疗而言显著提高了患者的总生存。 根据肿瘤的生物学特征，几项有关非小细胞肺癌患者EGFR突变或者其他临床特征的研究都证实了：当肿瘤存在类似的突变激活时，采用EGFR抑制剂作为一线治疗相对于标准化疗更为有效。 研究进一步的努力目标就是增加疾病控制率，随后通过维持治疗的管理来改善患者的生活质量和总体生存。在疾病进展期的患者中，培美曲塞和厄洛替尼相对于传统二线治疗方式而言，都可以使患者的无进展生存延长。 二线治疗也同样增加了治疗的有效性和耐受性。特别要指出的是，Hanna教授等在汇报中指出，二线培美曲塞治疗相比多西他赛而言可以显著地改善非鳞癌的非小细胞肺癌患者的生存，而同时有着更小的副作用。最终发现，在之前没有接受过EGFR抑制剂的患者当中，厄洛替尼相比最佳支持治疗而言可以有效地改善生存，而这与疾病的临床病例特征无关。 尽管客观缓解率仍然很低，类似的进展也已经使得患者的生存延长，而且能够保持很好的身体状态，从而具备接受进一步治疗的机会和条件。Murillo和Koeller在一项回顾性研究中确认了这样的趋势，汇报指出在临床试验当中大约42%的患者都接受了三线或四线的化疗。 进展期非小细胞肺癌系统治疗的最终目标是改善生存以及生活质量。尽管一线和二线的治疗要优于最佳支持治疗这个结论已经充分地被证明了，但三线以上的治疗选择目前仍存在争议。 方法 这篇文章系统性地概述了从2003年1月到2013年6月综合治疗的进展。相关的文章都是有关于三线及四线等治疗的文章。为了检索这方面的所有信息。 我们采用了一系列的数据库，如PubMed，Cochrane图书馆，美国临床肿瘤学会（ASCO）大会发表摘要，欧洲肿瘤医学会（ESMO）大会发表摘要以及国际肺癌学会（IASLC）大会发表摘要等等，检索的关键词采用的是“化疗”、“靶向治疗”、“非小细胞肺癌”、“三线治疗”等，每一个关键词都匹配上“临床试验”。 一．化疗药物 三线化疗的临床经验一般是由一些单中心小样本的研究呈现的，而这些研究大多的特点是，患者尽管既往接受了很多种类的治疗，但是仍然有着较好的身体状况。几项研究都是针对这样的病人进行含铂方案或者不含铂方案的化疗，而另外一些研究试图探索单药化疗在三线治疗中的意义。 就大多数而言，这些接受一线含卡铂或顺铂化疗后仍然身体状况较好的患者，接下来还是接受的含铂方案的化疗。（表1） 表1.三线化疗的临床经验
类似的研究汇报的总体客观缓解率（RR）大约为17-18%。在毒性反应方面，Syed教授等采用的是顺铂/表柔比星/氟尿嘧啶的方案，发现大约33%的患者中都出现了3/4度血液系统毒性和黏膜炎，而这些不良反应是剂量限制型的。而在Ho的采用顺铂/替加氟/尿嘧啶的治疗经验当中，只有2例患者（5%）出现了3/4度的白细胞减少。 在Eyll等采用顺铂/吉西他滨治疗的研究当中没有发现毒性反应的记录。 在两项其他的临床试验当中，在之前采用含铂方案的一线治疗，以及紫杉烷作为二线化疗之后，采用的是不含铂的方案，如长春瑞滨联合吉西他滨或丝裂霉素C等方案。尽管研究的设计和药物的使用存在差异，两项研究都因为40%的患者出现了3/4度的不良反应，以及2例可能为治疗相关的死亡，从而没能进行下去，Berghmans教授汇报指出。 两项研究的客观缓解率为0%到10%不等，中位的进展前时间（TTP）以及总生存（OS）大约分别是3个月以及7个月。 在尝试改善生存和降低毒性的过程当中，其他学者试图探索采用非交叉耐药的单药化疗进行三线治疗的方式。特别的是，Petrioli教授等采用每周低剂量多西他赛（25mg/m2）的治疗方式，获得了在治疗依从性方面非常有趣的结果；毒性反应是相对温和的，以及客观缓解率达23%，中位的TTP以及OS分别为4个月和7个月。 在Morgensztern教授等的研究当中大多数的患者都采用的是多西他赛药物的化疗，其中33例中的24例采用的是紫杉烷，其他9例采用的是单药吉西他滨的治疗。作者只汇报了有效的结果，没有观察到肿瘤缓解，但是在13例（40%）的患者中都是疾病稳定状态（SD），中位的TTP和OS分别为2.5个月以及大约10个月。 S-1是一种口服的氟尿嘧啶，是由Ono教授等进行亚洲非小细胞肺癌的三线治疗研究时所采用的。血液系统毒性反应轻微，只有分别1例及2例3/4度中性粒细胞减少以及贫血；在9例患者（26%）中出现了3度的胃肠道反应，从而使化疗暂停或者减量。在有效率方面，作者汇报的客观缓解率只有5.7%，中位生存时间为7个月。 在2004年，Hanna教授等就他们的随机临床试验发表了最终的结果，这项研究是对比培美曲塞以及多西他赛在二线治疗中的效果。尽管在生存方面没有发现任何差异，培美曲塞似乎在非鳞癌的非小细胞肺癌患者中的有效率更高。 于是，在同年，Pujol教授等汇报了研究后的治疗经验，其中48%的之前接受过培美曲塞治疗的患者进入了三线治疗环节，大多采用的是多西他赛（32%），而对照组是之前采用过吉非替尼，吉西他滨以及长春瑞滨的患者。 包括毒性反应方面的数据都在结果中进行了呈现，有趣的是，在进行培美曲塞治疗之后，那些没有接受后续治疗的患者中位OS大约为6个月，而进行了3线治疗的患者OS为19个月。相似的是，之前采用多西他赛进行三线治疗的患者，如之后仅采用最佳支持治疗，那么OS只有大约5个月，而如果在后续继续采用进一步升级治疗的患者中位生存达11个月。（表2） 表2.培美曲塞对比多西他赛的试验后分析
三项回顾性研究都评估了培美曲塞在进行了多种治疗的亚洲进展期非小细胞肺癌患者中的应用价值，在不考虑组织类型的情况下。在每项临床经验当中，患者都平均进行了3到4周期的治疗，尽管血液及非血液性毒性反应比较轻微，每项研究中仍报道了3到4例由肺炎导致的治疗相关性死亡。 治疗获得的总体客观缓解率由7%到16%不等，平均PFS和OS分别大致为4个月以及12个月。这个结果可能要归因于患者的特点和选择问题；事实上，大多数入组的患者都是女性非鳞癌非小细胞肺癌患者。 有趣的是，尽管采用多因素分析没有发现在肿瘤胸苷酸合成酶表达以及预后之间的关系，Chang教授等也发现了一些临床参数，诸如较差的一般状况或者吸烟史可能预示不良预后。近期，Matsubara教授等就一项II期临床试验的结果发表了一项结论性的数据。 在这项实验中，接受两种或者两种以上药物方案的治疗后的难治型患者接受了每周伊立替康的方案作为解救治疗的方式。在32个入组的患者当中，6例（19%）获得了部分缓解（PR），19例（59%）获得了疾病稳定（SD），总体的疾病控制率DCR为78%；PFS和OS分别为4个月以及10.4个月。 唯一的3/4度不良反应就是中性粒细胞减少，这在7例患者中都有出现（22%），但是没有发现任何治疗相关性死亡事件。在同年，Harada教授等汇报了他们在41例接受多种治疗的非小细胞肺癌患者中氨柔比星的治疗经验。每例患者平均进行了2个周期化疗，结果4例患者（10%）出现PR，21例（51%）疾病稳定；中位PFS及OS分别为3个月和12.6个月。 最严重的毒性反应就是血液系统的，特别是3/4度中性粒细胞减少（68%）、发热性中性粒细胞减少（17%）、贫血（12%）以及血小板减少症等。 最终，Kontopodis教授等研究了46例规律给药的长春瑞滨的效果（50mg每周三次），将此作为三线或四线化疗方案。其中5例（11%）达到了PR，9例患者（20%）为SD，3/4度血液性不良反应包括11例患者的中性粒细胞减少（24%）以及5例患者（11%）出现发热性中性粒细胞减少。最常见的非血液性毒性反应是乏力，这在5例患者中出现。 总结 在升级治疗当中，化疗展现出一般有效的结果，然而，多药方案以及单药方案的化疗都受到不良反应高发的限制。最重要的预后因素是患者的PS评分，目前没有发现任何临床或者生物因子可以用来识别哪些患者更能从化疗中获益。 二．靶向治疗 我们根据它们自身的生物学机制而将靶向治疗分为4个组 1.EGFR抑制剂 目前对于非小细胞肺癌三线及四线治疗研究最广泛的靶向治疗就是EGFR抑制剂：如吉非替尼，厄洛替尼，西妥昔单抗以及阿尔法替尼等等（表3） 表3.EGFR作为三线治疗
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