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人表皮生长因子受体2（HER2）是具有酪氨酸激酶活性的表皮生长因子受体家族的一个成员。受体的聚合作用会导致受体酪氨酸残基的磷酸化，并启动多种信号通路导致细胞增殖和肿瘤发生。作为预后和预测生物标志物，大约15–30%的乳腺癌和10–30%的胃/食管癌会发生HER2基因扩增或过表达。HER2的过度表达也可见于其他肿瘤如卵巢、子宫内膜、膀胱、肺、结肠和头颈部。 HER2靶向治疗极大的改善了HER2阳性乳腺癌、胃/食管癌患者的预后；然而，研究结果证实在其他HER2过度表达癌症中的疗效令人失望。本文综述了HER2靶向治疗在各种癌症和治疗方案中的疗效。 HER2过表达肿瘤 体外研究和体内研究证实HER2可诱导乳腺癌，此后大多数HER2相关研究是在乳腺癌领域完成的。大约有15—30%的乳腺癌中发现有HER2基因的过表达。随着对HER2生物学特性理解的深化，目前已经认识到HER2过表达现象也发生在其他形式的癌症如胃、卵巢、子宫浆液性子宫内膜癌、结肠癌、膀胱癌、肺癌、子宫颈癌和头颈部癌以及食管癌中。HER2除了在各种癌症的发生发展中起作用外，还越来越多地被用作治疗靶点。本文旨在更新HER2在各种癌症中的作用。 HER2检测 虽然目前已开发出数种HER2检测的方法，但当前约20%的HER2检测方案可能得不出准确的结果。因此，美国临床肿瘤学会（ASCO）、美国病理学家协会（CAP）推出HER2检测指南，以保证检测的准确度。目前有两种方法被批准用于HER2检测—免疫组化（IHC）和荧光原位杂交（FISH）。 乳腺癌。所有侵袭性乳腺癌患者的HER2状态均应在1个或更多的检测结果的基础上确定。对于HER2蛋白质表达水平，应通过经过验证的免疫组化（IHC）方案进行初始检测。HER2表达的评分方法是基于细胞膜染色模式，如下： （一）3+：HER2阳性表达强烈，超过30%的侵袭性肿瘤细胞膜出现均匀的强染色； （二）2+：疑似HER2蛋白表达，至少10%的细胞的出现完整的膜染色（或者是不均匀的染色或者是弱但有周向分布的染色）； （三）0或1+：HER2蛋白表达呈阴性。 IHC鉴别为疑似的乳腺癌样本应接受原位杂交 (FISH)的验证。对HER2 FISH（HER2-to-CEP17的比值以及基因拷贝数）检测的解读规则如下： （一）HER2阳性扩增：FISH比大于2.2或HER2基因拷贝数大于6.0； （二）疑似HER2基因扩增：FISH比为1.8–2.2或HER2基因拷贝数为4.0–6.0； （三）HER2扩增阴性：FISH比小于1.8或HER2基因拷贝数小于4。
HER2靶向药物 HER2已成功成为乳腺癌和胃/食管癌的治疗靶点。在卵巢癌组织中，HER2作为一个潜在的治疗靶点而得到研究。 曲妥珠单抗 曲妥珠单抗是一种可结合于HER2受体的胞外段单克隆抗体域IV的单克隆抗体。已经阐明的曲妥珠单抗的活性机制包括：（1）抑制HER2脱落，（2）PI3K-AKT通路受抑制，（3）细胞信号衰减，（4）抗体依赖性细胞毒性，和（5）肿瘤血管生成受到抑制作用。 曲妥珠单抗被批准作为治疗方案（包含阿霉素，环磷酰胺等）的一部分用于淋巴结阳性、HER2过表达的乳腺癌女性患者的辅助治疗。与仅接受化疗的患者相比，接受曲妥珠单抗加化疗的女性患者表现出无病生存期的显著延长。表2显示，有五项关键性试验纳入了超过10000多名女性患者，证实曲妥珠单抗治疗一年可带来显著的临床获益。 拉帕替尼 拉帕替尼是一种口服活性双重酪氨酸激酶抑制剂，可阻断HER2和表皮生长因子受体（EGFR）的信号通路。拉帕替尼被批准可与卡培他滨联合用于经蒽环类药物、紫杉醇及曲妥珠单抗既往治疗的HER2过表达的晚期或转移性乳腺癌患者。 一项研究显示，当拉帕替尼和卡培他滨联合使用时可延迟疾病治疗的时间。疾病进展的风险减少51%，联合治疗也不会引起毒性副作用的增加，拉帕替尼的推荐剂量为：与卡培他滨（2000 mg/m²/day PO 每12小时给药）联合使用时为1250 mg PO q天，连续给药1—21天，每21天为一周期。 此外，拉帕替尼还被批准与来曲唑联合用于激素受体和HER2阳性转移性乳腺癌绝经后妇女的治疗。拉帕替尼加来曲唑治疗有良好的耐受性，并且无进展生存期、总反应率以及临床获益率等均较来曲唑单一治疗有较大改善。拉帕替尼与来曲唑联合治疗引起的最常见的不良反应为腹泻、贫血、手足综合征、肝功能异常、恶心、皮疹和中性粒细胞减少症。 帕妥珠单抗 帕妥珠单抗是一种单克隆抗体，可通过阻断HER2受体的二聚化而阻滞其激活。帕妥珠单抗与配体的结合位点与曲妥珠单抗不同。帕妥珠单抗被批准与曲妥珠单抗和多西他赛等联合用于未经激素治疗或化疗等既往治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者。上述批准是基于对帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的临床评价结果试验(CLEOPATRA)。该研究比较了曲妥珠单抗加上多西他赛（加安慰剂）一线治疗VS曲妥珠单抗加上多西他赛联合帕妥珠单抗治疗HER2阳性转移性乳腺癌患者的疗效。 从研究结果来看，接受帕妥珠单抗加曲妥珠单抗联合多西他赛治疗的无进展生存期平均可延长6.1个月，而心脏毒副作用无增加或仅有最小程度的增加。 帕妥珠单抗还被批准联合曲妥珠单抗用于在HER2阳性、局部晚期、炎症或早期乳腺癌的新辅助治疗。这是基于一项随机试验做出的，该试验中接受帕妥珠单抗、曲妥珠单抗及多西他赛治疗的患者中有39.3%达到了病理学完全缓解（PCR），与之相比接受曲妥珠单抗联合多西他赛治疗的患者这一数字仅为21.5%。 帕妥珠单抗的推荐剂量：起始剂量为840毫克，之后为420 毫克，每3周给药，静脉滴注30到60分钟。帕妥珠单抗的不良影响是脱发、腹泻、恶心、中性粒细胞减少症和心肌病。 Ado-Trastuzumab Emtansine Ado-Trastuzumab Emtansine是一种由单克隆抗体曲妥珠单抗与细胞毒性药物组成的抗体药物偶联体。大多数HER2阳性转移性乳腺癌患者最终发展为耐药性。Ado-Trastuzumab Emtansine可使曲妥珠单抗和细胞毒药物DM1靶向作用于HER2过表达细胞，从而克服耐药机制。 Ado-trastuzumab作为单药被批准用于经曲妥珠单抗和紫杉醇药物分别或联合既往治疗的HER2阳性、转移性乳腺癌患者。该项批准是基于EMILIA试验的结果，后者对ado-trastuzumab与拉帕替尼加卡培他滨进行了比较。研究显示ado-trastuzumab较拉帕替尼加卡培他滨可显著延长无进展生存期和总生存期，且毒性作用较小。 ado-trastuzumab 推荐剂量为 3.6 mg/kg IV 输注 Q3周，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。最常见的不良反应包括疲劳、恶心、肌肉骨骼疼痛、头痛、血小板减少症、转氨酶、便秘和周围神经病变。严重的不良反应包括肝衰竭、肝性脑病、结节性再生性增生、心功能不全和肺间质疾病。 诺拉替尼 诺拉替尼是一种口服的不可逆HER2和EGFR酪氨酸激酶抑制剂。在局部晚期乳腺癌(LABC) 人群中的2期开放试验显示，36例未经曲妥珠单抗治疗的患者和既往经治患者人群的16周无进展生存率分别为75%和51%。最常见的3到4级不良事件是腹泻(21%)。诺拉替尼用于经曲妥珠单抗预辅助治疗的早期乳腺癌患者的3期评估试验正在进行中。 阿法替尼 阿法替尼是一种口服的不可逆抑制剂，靶向作用于EGFR/HER1、HER2和HER4。阿法替尼用于HER2阳性曲妥珠单抗治疗后进展的MBC患者的2期研究显示，35例受试患者中有4例出现部分反应。最常见的治疗相关性不良反应包括腹泻（90.2%）、皮疹（65.9%）。 结论 HER2可作为乳腺癌和胃/食管癌预后的生物标志物。HER2靶向治疗给HER2过表达的乳腺癌和胃癌治疗带来了革命性的变化，并改善了临床结果。然而，HER2过表达也与其他癌症的预后不良相关，对于这些癌症，HER2靶向治疗的结局令人失望。目前还有有关数种新型HER2靶向药物单一或联合治疗的试验正在进行中，并且在不远的将来有望为HER2靶向治疗带来新的改观。对于其他癌症，在出现更具说服力的数据之前，仍然只推荐HER2检测和HER2靶向治疗用于乳腺癌和、胃/食管癌。 |
