布立尼布不能显著改善曾接受索拉非尼治疗的肝细胞癌患者总生存结局

患者OS与疾病进展时间结局

研究要点：

• 本临床III期研究对象为经索拉非尼治疗或治疗后出现进展或无法耐受索拉非尼的晚期HCC患者，旨在考察布立尼布的疗效及安全性。
• 布立尼布并不能显著患者OS结局，但患者可在TTP及ORR等次要结局方面取得获益。
• 有23%的布立尼布组患者出现与治疗相关的不良事件。

布立尼布是一种针对血管内皮生长因子及成纤维细胞生长因子受体的选择性双重抑制剂，而这两种受体与肝细胞癌(HCC)的形成及血管生成存在关联。目前的医疗手段尚不能满足索拉非尼治疗无效或无法耐受索拉非尼的HCC患者需求。对此，美国西奈山伊坎医学院Josep M. Llovet博士进行了一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照临床III期试验，该试验针对之前曾接受索拉非尼治疗的HCC患者，评价了布立尼布的疗效及安全性。研究结果发表于2013年8月26日在线出版的《临床肿瘤学杂志》(Journal of Clinical Oncology)上。

共有395例经索拉非尼治疗或治疗后出现进展或无法耐受索拉非尼的晚期HCC患者接受了随机分配(2:1)，患者分别接受每日口服800mg布立尼布联合最佳支持治疗(BSC)方案或安慰剂联合BSC方案治疗。研究主要终点为总生存期(OS)。次要终点包括治疗至进展时间(TTP)、客观缓解率(ORR)及根据实体瘤疗效评价标准改良版(mRECIST)确定的病情控制率及安全性。

研究结果显示，布立尼布组患者的中位OS为9.4月，安慰剂组为8.2个月。经过对基线预后因素相关治疗效应进行校正后，OS 风险比(HR)为0.81。

探索性分析结果显示，布立尼布组患者的治疗至进展中位时间为4.2个月，安慰剂组则为 2.7个月，布立尼布组及安慰剂组的mRECIST ORR则分别为10%及2%。由于布立尼布组及安慰剂组分别有61例(23%)及9例(7%)患者出现治疗相关的不良事件(AE)，因此中止继续进行本项研究。布立尼布组最常见的与治疗相关的3至4级AE包括高血压(17%)、疲劳(13%)、低钠血症(11%)及食欲减退(10%)。

该研究结果表明，布立尼布并不能显著改善曾接受索拉非尼治疗的HCC患者的OS结局。但布立尼布在TTP及ORR等次要结局方面取得的获益，为进一步考察研究提供了支持。

研究背景：

在肝细胞癌(HCC)患者确诊时，其病情常处于无法切除的晚期阶段，需要进行全身治疗。目前可显著改善晚期HCC患者的唯一全身性治疗药物为索拉非尼，该药为一种多激酶抑制剂，其靶点为包括血管内皮生长因子(VEGF)信号通路在内的多种信号通路。但目前的医疗手段尚不能满足索拉非尼治疗/治疗后无效或无法耐受索拉非尼的HCC患者的需求。

成纤维细胞生长因子(FGF)蛋白可参与包括HCC在内的多种肿瘤生长及血管形成过程。血浆FGF水平升高为侵犯性HCC及术后复发的预测性指标。血管生成信号替代通路，如FGF信号通路的上调可有助于肿瘤规避索拉非尼对VEGF信号通路的抑制作用，从而导致病情复发。因此，VEGF及FGF靶向治疗或可对经抗VEGF药物（如索拉非尼）治疗后，出现进展的HCC患者带来获益。

布立尼布是一种针对VEGF及 FGF受体酪氨酸激酶的选择性双重抑制剂。该药对于多种肿瘤类型，包括肝癌均具有强效的抗血管生成和抗肿瘤细胞增殖效果。此外对存在索拉非尼抗性的HCC异种移植模型，布立尼布也具有一定抗肿瘤活性。在一项针对接受抗血管生成治疗(主要为索拉非尼)后出现进展的晚期HCC患者进行的临床II期研究中，布立尼布的客观缓解率为(ORR)11%，根据实体瘤疗效评价标准改良版(mRECIST)HCC标准进行的事后分析，病情控制率(DCR)为72%，患者中位总生存期(OS)为9.8个月；之前未接受过全身性治疗的晚期HCC患者也报告得到类似结果。