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| 肾病新药甲基巴多索隆在糖尿病治疗试验中失败 最近，研究人员报告称其研究试验药物不会延缓2型糖尿病慢性肾病进展，而且可能引起患者心血管损害。 基于安全上的考虑——同安慰剂相比，作为试验药物的甲基巴多索隆（bardoxolone methyl）增加了心血管事件，因此BEACON试验提前于2012年10月终止。同时，斯坦福医学院Chertow博士团队指出，在终末期肾病的主要联合终点或心血管病所致死亡上均未表现出组间差异。 研究人员同时在肾脏周刊及新英格兰医学杂志在线上进行了报道。 甲基巴多索隆是炎症及氧化应激时起细胞保护作用的转录因子——核因子（红系2）相关因子2（Nrf2）的强刺激因子。早期研究显示它能提高中重度糖尿病肾病患者的肾小球滤过率eGFR。 Reata制药公司对甲基巴多索隆进行了III期临床试验，试验共纳入2185例2型糖尿病伴4期肾病的患者。2011年6月至2012年9月期间患者随机给予20 mg/day甲基巴多索隆或安慰剂。因为试验早期即被终止，中位随访时间只有9个月。在此期间，两组达到主要联合终点在比例相似（6%）。 然而同安慰剂相比，甲基巴多索隆组有更多的患者需住院治疗或因心力衰竭死亡（甲基巴多索隆组96例，安慰剂组55例，HR 为1.83，95%置信区间为1.32~2.55，P<0.001）。在非致死性心肌梗死，非致死性卒中，因心力衰竭住院或心血管病所致的死亡上例数也更多（139例对86例，HR 为1.71，95%置信区间为1.31~2.24，P<0.001）。 然而，药物组有更少的患者进展为终末期肾病（43例对51例），虽然这一差别不具有统计学意义。研究人员同时指出：“试验的早期终止防碍了甲基巴多索隆在终末期肾病上的得出（进一步的）结论”。 研究人员还发现在药物治疗组患者肾小球滤过率升高到了一个更高的范围（均数差为6.4 mL/min/1.73 m2 ，P<0.001）。 另一方面，同安慰剂相比，甲基巴多索隆组患者舒张压，心率，尿白蛋白/肌酐比值显著升高。药物组严重不良事件发生也更频繁（363例对295例）。 Chertow博士团队认为甲基巴多索隆同心力衰竭间关系的机制不明确，但体液潴溜及心率升高需要进行进一步研究。 位于西雅图的华盛顿大学Himmelfarb博士及Tuttle博士指出，直接的毒性作用也有可能，“作为转录因子的强刺激因子产生脱靶效应一点也不奇怪”。 他们认为，试验的失败在阻止2型糖尿病患者慢性肾病进展的药物开发上提供了教训。而且更深入的分析临床前数据可带来（在使用新药上的）更慎重。特别是在早期大鼠的研究中发现药物与肾损害，高血压，蛋白尿及体重减轻的增加相关。“然而，这些数据只是在BEACON试验中止后才披露。” 总之，Chertow博士团队认为（此次）失败并不属于异常现象，因为大量其它糖尿病肾病新的疗法也是进展不利，包括晚期糖基化终末产物抑制剂，醛糖还原酶抑制剂，蛋白激酶C抑制剂。他们强调在目前状况下，需要不断改进药物的研发。 |
