嗜酸细胞性食管炎研究进展

来自美国北卡罗来纳大学医学院的Evan等通过综合嗜酸性食管炎（Eosinophilic esophagitis；EoE）近年的临床及流行病学研究进展，撰写了此综述，发表于2014年8月的Gastroenterology杂志上。

定义：

EoE是一种由免疫介导的慢性临床病理疾病。诊断疾病的必要标准有3点：食管功能异常相关的症状；食管的嗜酸性粒细胞性炎症，即食管黏膜活检标本每高倍视野至少出现15个嗜酸性粒细胞；以及排除其他一些食管嗜酸性细胞增多的已知原因（包括PPI反应性食管嗜酸性粒细胞增多在内的多种原因）。为了满足最后一个标准，在确定EoE诊断之前患者必须先进行PPI治疗。此外，EoE的诊断还需要临床医师对患者的临床和组织学特征进行综合性分析。

临床表现

1.儿童EoE的特点

儿童常见可表现出一个或多个症状，如恶心，呕吐，反流，上腹痛或腹痛，胸痛，胃灼热，癔球症，或者是食欲减退，而不常见症状包括生长缓慢和呕血。婴幼儿更易出现喂养困难，表现出作呕，噎塞，拒食，和呕吐。在青春期之前的儿童EoE，吞咽困难不常见。

对幼儿的评估可能受到两方面影响：幼儿与医生的交流障碍及由其父母及照料者产生的汇报偏倚；儿童EoE症状常常为非特异性症状。不同的患者症状的频率和严重性呈多样化，与食管嗜酸性粒细胞增多的程度并不一致。系统症状，如发热和体重减轻不常出现在EoE。

EoE儿童过敏疾病（哮喘，湿疹，过敏性鼻炎）的发生率比非EoE儿童更高。普通小儿的哮喘和过敏性鼻炎发病率分别只有10%和30%，而EoE儿童哮喘和过敏性鼻炎发病率分别为将近30%-50%和50%-70%。

EoE儿童比非EoE儿童更易对环境过敏。类似地，非EoE儿童只有1%-5%患IgE介导的食物过敏，而EoE儿童则有10%-20%患该病。与此同时，超过50%的EoE儿童家庭中其他成员有过敏史。

患有包括乳糜泻或者克罗恩病在内的其他炎症性肠道紊乱的儿童也可能出现以嗜酸性粒细胞为主的食管炎症，但是在这种情况下不能下EoE的诊断。在这种情况下，治疗应该针对推定的主要病因。当主要的疾病控制后患者食管嗜酸性粒细胞仍然持续增多，那么在这种情况下EoE可以诊断为共存病。

EoE和结缔组织疾病相关，因此它们可能有相同的发病机理。但EoE也可出现在患有其他不相关的疾病（如气管食管瘘，唐氏综合症，斐弗综合征，VATER综合征，或者是CHARGE综合征）的儿童中。需要注意的是，上述疾病和EoE没有共同的发病机理。

2.成年人EoE特点

与儿童EoE临床表现不一致的是，成年人EoE最常见的临床表现是吞食固体食物后吞咽困难。研究表明，60%-100%的成年患者有吞咽困难症状。急诊科患者患食物嵌塞的病因超过50%的是EoE，其中有超过25%的EoE成年人患者有食物嵌塞史。

对疑诊EoE患者采集病史时，不仅要询问是否有吞咽困难，同样需要询问是否有饮食习惯的改变。很多EoE成年患者为了减少症状的产生而适应了新的饮食习惯，可能不会反映吞咽困难，但是会通过其它叙述来反应饮食习惯的改变：患者可能总是最后一个完成进食的；总需要将食物咀嚼到粉碎才能下咽；需要润滑食物以帮助吞咽，如每一口饭后都需饮大量水；需要重复的吞咽以促进食物下咽；避免食用可能导致卡塞的食物以及嚼碎药丸或者避免服用药丸。

除了吞咽困难，EoE成年患者还有其他症状，如烧心可以出现在30%-60%的EoE患者中。在PPI难治性反流症状中，其中1%-8%是EoE所致。EoE成年患者有8%-44%出现非心脏性胸痛，同时有研究发现此症状有6%可能是EoE所致。成人EoE典型的症状不包括腹痛，恶心，呕吐，腹泻，和体重减轻等症状，成人若产生上述症状应该考虑其他疾病，如弥散性嗜酸性肠胃失调。

过敏性疾病（包括食物过敏，哮喘，过敏性鼻炎和鼻窦炎，特应性皮炎等），也是EoE成年患者常见的并发疾病。尽管此联系在EoE儿童患者中早已经发现，但最近才有研究表明EoE成年患者中20%-80%具有高变应原致敏性。由于EoE患者中过敏疾病的高发，过敏症专科医生常联合胃肠疾病专家来确定和控制食管外的过敏状态，食物过敏，和饮食改变。

3.成人和儿童EoE的内镜特征

与EoE相关的食管结构改变有很多，而固定的食管环是其中典型的改变，但食管环的出现也可能是暂时的。狭窄是EoE患者慢性炎症和纤维化的结果，在某些病例中，可发现食管弥漫性狭窄，即窄径食管。窄径食管很难在内镜下发现，但是可通过食道吞钡检查发现。

在EoE病人中，线状裂隙和白斑或者白色渗出也很常见。当食管黏膜充血时可导致的正常血管结构的减少，同时可出现黏膜水肿。某些病例中内镜视野下可观察到食管黏膜的开裂，即Crêpe纸样黏膜。

上述内镜改变中的多种征象可以同时存在，但不是每个EoE患者中都具有上述征象。例如，在7%-10%的EoE病例中的食管的内镜检查可呈正常，出现这种状况时，若未采集标本进行活检，可能漏诊EoE。

此外，儿童和成人的内镜改变也有所不同。儿童EoE常见的内镜检查结果是正常形态的食管或是观察到斑块或水肿，而成人EoE常见的内镜检查结果为观察到食管环或食管狭窄。这些和年龄相关的内镜下改变的差异促使一种观念的形成：炎症可以导致EoE的一些改变（裂隙，白班，水肿），而慢性炎症可导致EoE和纤维化相关的改变（食管环，狭窄）。

若仅根据内镜下改变诊断EoE，不具备高度特异性和敏感性，故不能够仅用内镜确定或排除诊断。一个新的分类系统被用于描述EoE相关的内镜改变和严重性，即EoE内镜下相关评分（EREFS）——首字母也反应了评分的主要项目：渗出，食管环，水肿，裂隙和狭窄。EREFS可用于报告EoE患者的内镜下改变，也可能用于评价临床试验的结果。

图一：EoE内镜下改变。A.固定食管环；B.短暂食管环；C.线状裂隙；D.白斑和白色渗出；E.食管狭窄伴黏膜水肿和血管结构改变；F.食管远段的局部狭窄；G.Crêpe纸样黏膜H.多重表现同时出现：食管环，线状裂隙，白斑，食管狭窄，血管供减少；E.多重表现同时出现：食管环，线状裂隙，白斑，黏膜水肿。

4.儿童和成人EoE的组织学特征

儿童和成人EoE的组织学改变相同，食管上皮可观察到显著的嗜酸性粒细胞浸润。在大部分病例中，若每高倍镜下观察到至少15个嗜酸性粒细胞，可考虑EoE的诊断。尽管这个阈值是为了增加诊断EoE的一致性，但其可能不适用于所有情况，边界计数应该结合临床相关信息方能确定诊断。

EoE相关的其他组织病理学发现包括嗜酸性粒细胞脱颗粒，嗜酸性微脓肿，基底层钉突状增生，细胞膨胀或海绵层水肿和固有层纤维化。但需要注意的是，这些发现都不是EoE的特定病理征，仅有组织病理学发现不能诊断EoE。

由于活检使用传统活检钳获取食管上皮组织，此时很少能获取比固有层更深的组织，故很多对EoE组织学特征的描述仅限于黏膜层。然而，EoE患者的食管切除术标本很少显示为透壁性嗜酸性炎症。此外，通过标本和超声内镜研究相互印证了EoE患者的食管壁增厚。

图二：EoE组织学改变。A.显著的嗜酸性粒细胞浸润；B.固有层纤维化

诊断

1.挑战

尽管EoE的诊断标准看起来简单明了，但需要诊断EoE仍有许多挑战。食管嗜酸性粒细胞增多并不是EoE特异的，此时需要考虑其他疾病作为鉴别诊断。嗜酸性肠胃炎累及食道应该通过分析胃和十二指肠标本进行鉴别诊断；当外周血嗜酸性粒细胞计数高于1500*10^9/L时才考虑嗜酸性粒细胞增多综合征。还有很多其他导致食管嗜酸性粒细胞增多的原因，它们是罕见疾病，可以通过收集详尽的病史和进行实验室检查来排除。

需要注意的是，胃十二指肠反流性疾病（GERD）和PPI-REE是最常见的鉴别诊断。

GERD和EoE有很多症状重叠，同时它也能导致食管嗜酸性粒细胞的高度浸润，故很难鉴别EoE和GERD。这两种疾病可能有复杂的关系，例如：GERD和EoE可以简单的重叠，或是EoE能导致GERD（由于生理性反流食管清除机制的损害）的发生，或是GERD可导致EoE（当反流导致了上皮屏障出现漏洞，抗原可以诱导过敏反应）的发生。因此，当出现GERD不能排除EoE的诊断时，此时很重要的是确定反流对EoE患者症状的产生所做的贡献有多大。

在过去的几年里，PPI-REE逐渐为人们所了解，故被疑诊为EoE的患者（基于症状，相关内镜发现，以及食管活检表现）需要在临床和组织诊断前进行PPI治疗。迄今为止，PPI-REE是否是GERD的一种亚型，或是否是EoE的变体，或是否是一种完全不同的病理状态仍然未明。

PPI-REE首次报告后，研究表明33%-74%的食管嗜酸性粒细胞增多的患者对PPI治疗有反应。EoE和PPI-REE的临床特征、内镜特征以及组织特征均有重叠，故不能通过PH的监测来分辨。

另一个诊断所面临的挑战牵涉到从食管中获取合适的组织作为样本。由于EoE的内镜下的特征不是病理特异性的，故活检是必要的步骤。因为嗜酸性粒细胞的浸润在食管呈斑块分布，故指南建议在食管2个不同的位点各取2-4块活检标本。

2.新兴的诊断方式

发现更有效的及侵袭性更少的方法诊断EoE，是研究的活跃领域。有研究提到症状评分和预测模型，但未确认其有效性。此外，诸如窄带成像技术，共聚焦显微镜，多光子荧光显微镜和胶囊内镜等技术，仍还在实验阶段。另外，有概念证明核闪烁扫描术和正电子发射断层扫描术可能用于诊断。

功能性腔道成像探测仪，可测量食管顺应性，从而对EoE患者食管重塑后机械性能的改变进行了解。相对于内镜检查，此技术对测量食管的扩张性和口径更精确。由于顺应性减少和食物嵌塞的风险相关，故此技术也可用于评估治疗结局。食管吞线试验和cytosponge是正在研究中的微创方法。

也有关于EoE的生物标志物的研究，研究表明嗜酸性颗粒、肥大细胞或细胞因子的染色切片检查可以特异性的识别EoE。最近的研究确定主要碱性蛋白，嗜酸性粒细胞活化趋化因子3，肥大细胞类胰蛋白酶的水平可能区分EoE和GERD，但是不能区分EoE和PPI-REE。也有研究关于血液和大便生物标志物，但到迄今为止未发现有效的生物标志物。

对疑诊EoE患者的食管组织基因表达模式的分析具有相当诱人的前景，94个基因亚单位表达的改变可能高敏感性和特异性的鉴定EoE患者。虽然需要更多的研究来确定此方法的有效性，但在未来EoE的诊断可能基于基因诊断而不是临床病理特征。

流行病学和自然史

1.流行病学

EoE是一种全球性疾病，北美和南美，东欧和西欧以及澳大利亚可见大量的病例，而亚洲和中东病例较少。迄今为止，印度和撒哈拉以南非洲未发现EoE病例。

EoE可发生于任何年龄的人群，但在儿童和小于50岁的成年人中更常见。男性教女性的发病率更高，比率大概为3-4:1。虽然在所有的种族都发现了EoE，但报道的EoE患者更多为白种人。

在过去的10-20年EoE发生率显著地增加，最近的研究表明其发病率为1/10000，但发生率的增加并不能完全通过对疾病研究更深入，或者是内镜检查或组织活检数量的增多来解释。在最近大型数据的分析结果显示，美国EoE的患病率为0.5-1/1000。

EoE发生率增加的原因通常提示为环境因素，而不是遗传因素。发生率增加可能有一些潜在地危险因素，包括HP患病率的降低，PPI使用增加以及对抗生素的早期暴露。此外，有研究表明EoE在冷干气候及农村更常见，同时EoE也可能和结缔组织病及自身免疫病相关。迄今为止，EoE的危险因素仍然未明。

2.自然史

许多研究表明EoE为慢性病，因为嗜酸性浸润和相关的内镜下特征持续存在。然而，没有任何研究发现EoE可进展为一个更常见的嗜酸性胃肠疾病，嗜酸性粒细胞增多症或者嗜酸性粒细胞性白血病。与此同时，也没有研究发现EoE可导致肿瘤形成，但随访时间不够长故不足以排除这种可能性。

EoE可能是由一种炎症表现型（以年龄较小，症状为生长迟缓，上腹痛，烧心，内镜下发现为白斑/白色渗出及黏膜水肿为特征）进展到一个纤维狭窄性表型（以年龄较长，症状为吞咽困难和食物噎塞，内镜下发现食管环，狭窄为特征）。最近研究表明在EoE诊断之前，症状持续的时间和狭窄的发生密切相关，这意味着治疗和EoE相关的炎症是有必要的。

治疗

EoE的治疗基于其发病原理，而一般认为EoE是由食物或者环境过敏原引发的，且由TH2细胞介导的免疫反应（包括IL4，IL5，IL13）。针对EoE，有3种主要的治疗策略：药物，饮食和扩张术。药物和饮食改变可改善与EoE发病机理相关的炎症，而扩张术可治疗食管重塑和纤维化。

治疗方案的选择取决于患者的临床表现，患者的选择，专家的意见以及花费。总之，药物和饮食疗法是经典的一线方案，而扩张术是为产生食管狭窄或窄性食管症状的患者所保留的。美国食物和药物管理局没有批准可用于治疗EoE药物，故所有用于治疗此疾病的药物都为标签外的药物。

1.药物治疗

①糖皮质激素

糖皮质激素治疗是唯一显示能够改善嗜酸细胞性食管炎的临床症状和组织改变的药物疗法，同时也是治疗儿童和成人EoE主要治疗方法。研究表明这类药物能够减少EoE患者的组织纤维化和食管重塑。