NEJM综述：大麻High过之后的危害

最近的娱乐圈很热闹，据媒体报道包括柯震东、房祖名在内，今年已有多位明星因吸毒被抓，如李代沫、张元、宁财神、张耀扬、张默以及高虎等。大麻吸食是会带来短暂的、不真切的飘飘然，但是片刻愉悦之后换来的却是牢狱之灾，似乎带点得不偿失的滋味。

看过美剧/电影或者在美国生活的战友也许经常会看到/经历过这么一幕——嘿！哥们儿，有大麻没？来点，当吸完大麻之后随即表现出爽歪歪的样子。在美国，大麻是非常常见的，已经走在合法化的康庄大道上了，简单来说，合法化的大麻主要分为两类：1 是作为处方，由医生开出。 2 是作为类似酒精类产品作为休闲性质来进行管理。

据不完全统计，俄勒冈，华盛顿州（和首都华盛顿分开），加利福尼亚，阿拉斯加，夏威夷，亚利桑那，新墨西哥，蒙大拿，科罗拉多州，密西根，缅因，罗德岛，新泽西，康涅狄格等17个州允许医用大麻合法化，此外，科罗拉多州和华盛顿州个人可以购买大麻供自己休闲娱乐使用，但年龄必须在21岁以上。

大麻已经深深的渗透入了美国的社区或大学等场所里，作为高速发展的中国，大麻滥用也呈现兴起之势，这篇NEJM的综述可以更深入更全面的了解关于使用大麻带来的危害，更多更实用更专业的文章请关注丁香叶精神频道！

由于大麻在药物和康复使用中合法性的飞速发展，患者们会更多的询问医生大麻对健康的是否存在有利和不利的影响。一种流行的观点是，大麻是一种无伤大雅的乐趣，不应该被控制或被认为是非法的。

当前，大麻是美国人使用最多的“非法”药物，在12岁及以上的人群中大约有12%的人在过去的一年中曾经使用过大麻，而且年轻人的大麻使用率格外高。

大麻最常见的使用方法就是吸食。将大麻植株灰绿色的叶子和花朵捣碎（也包括茎和种子），卷在香烟、雪茄、烟斗、水烟或者“大麻烟卷”中（将大麻卷在雪茄的烟外包叶中）进行吸食。

哈希什是一种由大麻花的树脂做成的毒品，一般是通过抽吸（单独吸或者和烟草混合起来）摄入，但也可以口服。大麻还可以用来泡茶，它的油基提取物也可以混合到食物中。

青少年使用大麻是最受人们关心的问题，因为过早使用大麻危害更大（表1）。尽管许多研究报告了大麻对健康的危害，但仍有一些研究显示大麻没有危害。因此大麻是否有害，这一问题一直处在争论当中。在这里，我们将综述当前科学领域中，关于大麻使用危害健康的研究，关注那些提供强有力证据的研究。

一、大麻的有害性

成瘾的危险

尽管关于大麻是否会成瘾的争论不断，研究实证很清楚的表明，长时间的使用大麻确实会导致成瘾。实际上，有大约9%的大麻使用者会成瘾（成瘾的标准参考DSM-IV）。对于那些从青少年时期就开始使用大麻的人来说，成瘾人数是六分之一。而对那些每天使用大麻的人来说，有25%-50%的已经成瘾。

根据2012年美国药物使用和健康调查的结果，12岁以上的人群中 270万人符合DSM-IV的物质依赖诊断标准，大麻成瘾。510万人对其他非法药物成瘾（860万符合酒精依赖的诊断标准）。而且大麻成瘾同样存在戒断症状（包括易怒、睡眠困难、烦躁不安、渴求药物和焦虑），这导致戒除困难，容易导致复吸。

更加让人困扰的是青少年对大麻的使用。青少年长期使用大麻的危害更大，这可能是由于青春期大脑及内源性大麻素系统的活跃发展。的确，过早和经常性使用大麻可以预测大麻成瘾风险的增加，反过来，大麻成瘾也预测使用其他非法药物风险的增加。与那些成年开始吸食大麻的人相比，青少年期就使用大麻的人，在使用大麻两年内产生大麻依赖症状的可能性是前者的2-4倍。

对大脑发育的影响

从胎儿期开始，经过儿童期、青春期直到大约21岁，大脑一直保持活跃，不断发育。在这些发展阶段，发育中的大脑比成熟的大脑更加容易受长期不利因素的影响，例如接触大麻的主要活性成分四氢大麻醇或者说THC。

这一观点有动物实验作有力支持，实验显示，胎儿期或青春期接触THC会重新调整反馈系统对其他药物的感受性。而且产前接触会干扰细胞结构的动态形成，而这种动态形成对神经元间建立轴突联结是至关重要的。

与不抽大麻的人相比，从青少年时期就开始使用大麻的成年人，他们特定大脑区域的神经连接是受损的（纤维更少）。受损部分包括楔前叶，这是需要高度的整合（例如，警觉性和自我意识）的功能的关键节点。

还有海马伞，这是海马的一部分，对记忆和学习功能非常重要。这种功能性联结的减少也出现在负责执行功能（包括抑制和控制）的前额叶网络以及处理习惯和日常活动的皮质下网络。另外，对大麻使用者的影像研究显示，他们的大脑前额叶活性下降，海马的体积也有所减少。

因此，长期使用大麻对大脑某些区域的影响比别的区域更大。一些研究显示，选择性大麻素1（CB1）受体在几个皮质脑区的减少与吸食大麻的年份有关，而且，戒除超过4周后，这一改变可以逆转。CB1受体的在皮质下区域没有改变。

如果从青春期或成年早期就开始使用大麻，对大脑功能性联接的不利影响更加明显。这可以解释这样一个研究发现，从青春期就开始经常使用大麻的人，成人后智商有明显的下降。青春期就接触大麻会导致大脑功能联接受损，这与大麻素在大脑发育过程中的突触形成中扮演重要作用这一临床研究结果一致。

可能是先导药物

流行病学调查和临床数据表明，青春期使用大麻可能会导致成年后的多种成瘾行为。青少年期接触大麻素的啮齿动物中，他们的大脑中调节奖励区域的多巴胺神经元活性下降。孕期接触大麻素的啮齿动物，其子宫中的胎儿的中脑边缘多巴胺系统的发育调节会受影响。

如果大脑内多巴胺活性降低确实是由于早期接触大麻，这可以解释许多流行病学研究的结果，即这类人群成年后对药物滥用和成瘾的易感性。这一理论也符合在动物身上进行的实验结果——THC可以增加大脑对其他毒品的反应。

所有这些发现都支持大麻是一种先导药物，酒精、尼古丁也可以被认为是先导药物，因为他们都能够增强大脑对其他药物的反应。然而，有另一种理论认为，存在一些比他人更容易使用毒品的人，他们最先使用大麻是由于大麻更容易获得，此后通过与其他吸毒者的社会交往，他们使用其他毒品的可能性才得到增加。

与精神疾病的关系

经常使用大麻会增加焦虑和抑郁的可能性，但二者之间并没有确立因果关系。大麻与精神疾病有关（包括精神分裂症），对那些本身就具有遗传易感性的人来说这种关联更加明显，并且会导致精神分裂症患者病情恶化。大量使用大麻、更强的药效、过早使用都是影响疾病进程的不利因素（例如，会将初次发病时间提前2到6年）。

然而，这类研究本身很难建立因果关系，因为除使用大麻之外的其他因素也直接影响患病率。另外，其他影响因素也有可能同时增加一个人使用大麻和患精神疾病两者的可能性。这使得很难得到令人信服的证据来证明使用大麻会增加患精神疾病的风险。

对在校表现和终身成就的影响

在2013年“监测未来”项目对高中学生的调查中，6.5%的高三学生每天或几乎每天使用大麻，而且这一数据可能低估了这一年龄人群大麻的使用率，因为那些辍学的年轻人使用大麻的比率更高。由于在大麻的急性中毒期和使用后几天之内都会造成认知功能损害，许多学生此时的认知功能水平可能比他们实际的水平低。

尽管THC从大脑中消除后急性影响会消退，但长期或大量使用造成的积累仍可能对健康产生严重影响。有研究显示这会导致严重并持久的认知损害，对青少年期就开始使用大麻的人来说这种损害更加明显。

另外，即使是很短或偶尔的不能上学（急性中毒期的第二位影响），仍旧会影响完成后续难度增加、挑战性更强的学习目标的能力，这一研究结果也可以解释经常使用大麻和较差成绩之间的联系。

年青人使用大麻和社会心理损害之间的联系是多方面的，这也许是各种研究相互矛盾的原因。例如，一项研究表明一旦停止使用大麻，其造成的长期损害是可逆的、微小的。而另一些研究显示，长期大量使用大麻导致的记忆和注意损害是持久的，如果很早开始使用并且持续多年，那么造成的损伤会更大。

如上所述，青春期开始使用大麻与较差的学业表现和辍学风险增加有关，尽管一些共同的环境因素会影响后两者，表明他们的关系可能更加复杂。大量使用大麻与低收入、需要社会经济援助、失业、犯罪行为和低生活满意度相联系。

造成机动车事故的风险

不论是偶尔使用大麻还是长期使用，都会造成驾驶能力降低；在交通事故中，包括造成死亡的事故，大麻是被使用的最多的非法药物。在模拟驾驶研究中，血THC浓度与驾驶表现之间存在一些关联，可以很好得预测现实情况下的驾驶能力。

近期吸食大麻和血液THC浓度为2-5纳克每毫升这两者都会明显导致驾驶能力受损。根据meta分析的结果，当一个人吸食大麻后立即开车，其事故的发生率增加2倍。

在事故责任分析中，那些THC阳性反应的人（可检测出的最低水平为1纳克每毫升），特别是那些血浓度高的人，他们为事故主要责任人的概率是未饮酒和使用毒品的人的3到7倍。

可以与这些进行对比，血液酒精浓度超过0.08%的人驾驶，出事故的概率会增加大约5倍，许多国家法定驾车年龄是21岁，是由于21岁以下的人驾车事故发生率增加27倍。因此，同时饮酒和吸食大麻造成的风险比仅使用其中一个要大就不是什么值得吃惊的事情。

患癌症和其他疾病的风险

长期抽大麻和肺癌的发生之间的关系还不明确。例如，抽大麻超过30年（指的是每天抽烟和大麻）与肺癌和上呼吸消化道癌症有关；然而，校正了吸烟等潜在混杂因子后，这一关联就不存在了。尽管抽大麻和癌症间的关系不能被排除，有研究显示烟草比大麻更可能导致癌症。同时抽烟和大麻是潜在的混杂因子，其导致的患病率在各国间差异很大。

抽大麻与大气道发炎有关，增加气道阻力、造成肺过度充气，经常抽大麻的人比不抽的人的慢性支气管炎患病率更高；但是，长期小剂量使用大麻的影响不明显。大麻吸食者呼吸系统的免疫能力也受影响，他们呼吸道感染和肺炎的发病率更高。吸食大麻也会造成一些血管问题，增加心肌梗塞、中风、短暂性脑缺血发作的可能性。

虽然大麻影响心血管和脑血管系统的潜在作用机制很复杂而且存在很多未知因素。不过，大麻素对不同靶受体（例如，动脉血管中的CB1受体）和血管活性物质的直接影响可以被认为是大麻对血管阻力和冠状动脉微循环危害的原因。

二、研究结果的局限和认识的缺乏

我们总结的大部分长期使用大麻的危害是在那些长期或者大量吸食者身上进行研究得出的，但一些复杂的（通常也是隐藏的）混杂因子（包括经常同时使用大麻和其他药物）会减弱研究建立因果关系的能力。这些因素也使得评估胎儿期接触大麻的真正影响变得更加困难。

实际上，尽管动物研究表明胎儿期接触大麻会改变大脑发育的进程和轨道，但我们对孕妇长期使用大麻对胎儿的影响仍然知之甚少。

对复杂的研究样本进行大麻的THC含量的测定结果显示，THC含量从1980年代的大约3%不断增加到了2012年的12%（图1A）。THC含量的增加表明，使用大麻的危害可能比过去研究的更大，这可能可以解释为何近年来大麻吸食者急诊人数增加和致死的机动车事故数增加。THC含量的增加也提出了一个问题，过去研究结果与当前情况的相关性如何，特别是那些长程的研究。

图1. THC含量的逐年增长和因大麻、可卡因、海洛因引起的急诊就诊人数。图A表示大麻效力的增强（例如，THC的百分比），来自于禁毒署1995年到2012年的调查样本。

图B表示2004到2011年间，由于使用几种非法毒品（大麻、可卡因和海洛因）产生的急诊就诊人数，包含仅使用一种毒品和多种毒品混合使用的情况。在这三种毒品中，只有大麻的就诊量是逐年增加的（使用多种毒品的增加了62%，仅使用大麻的增加了100%）。

同时我们还需要研究如何在利用大麻药效的同时不损伤健康。医学研究院发表的一篇报告《大麻和药物》，其中提到抽大麻可以刺激食欲，对那些患获得性免疫缺陷综合征（AIDS）、AIDS相关的消瘦综合征的病人以及化疗引起的恶心和呕吐、剧痛、某些形式的痉挛格外有效。

这篇报告还提到，使用大麻还可以在青光眼的治疗中使眼压降低。尽管如此，报告强调应关注研究合成人工大麻素或大麻素替代品，以此来减轻大麻带来的危害。

但一些医生仍然坚持使用含大麻的处方，尽管证明大麻益处的研究证据很少（见文本框）。这种做法让人对那些长期使用大麻的存在遗传易感性的人群非常担心。

例如，一些证据表明那些对那些人类免疫缺陷病毒（HIV）的感染者或AIDS患者来说，使用大麻会加重HIV相关的认知损伤。类似的，需要更多的研究来让人们找到使用大麻的潜在影响，及其与年龄相关的普遍认知功能下降和特别的记忆损伤。

另外一个需要研究的重点是，政府对大麻的政策是如何影响公众健康的。我们对政策对市场的影响的认识十分有限（例如，合法贩卖大麻、价格战、针对年轻人的广告和食品和药物管理局批准的大麻类药物的出现，这些新的税收来源），我们对正常对使用大麻、如何使用和会造成的结果的了解也同样不足。

历史上，大麻的使用和青少年对它的危险的认识是成反比的（图2A）。假设这种负相关是因果关系，文化和政策的放任会导致更多年轻人在此基础上接触到大麻吗？在高三的学生中，经常使用大麻的比例近些年正在不断增加，可能很快就会与经常吸烟的人数持平（图2B）。

另外，我们也需要知道被动吸入大麻的影响。烟草导致的二手烟是一个重要的社会健康问题，但我们对被动吸入大麻的影响却并不清楚。对许多社会和法律政策已经改变的州（例如，科罗拉多州、加利福尼亚州和华盛顿）和国家（例如，乌拉圭、葡萄牙和荷兰）进行研究也许可以对未来制定什么样的政策提供重要指导。

图2. 对大麻的认知和使用间的关系以及烟草和大麻的每日使用情况，美国高三学生，1975-2013。图A表示对大麻风险的认知和使用之间成反比。对风险的认知指认为大麻有害的。图B表示报告说自己过去30天每天抽烟或大麻的学生的百分比。两图的数据均来自Johnston等。

三、结论

使用大麻会明显损害健康，其中一些不利影响具有很高的置信度（表2）。大麻，与其他物质滥用一样，可以导致成瘾。在中毒期，大麻会损坏认知功能（例如，记忆和时间知觉）、运动功能（例如，协调性）并导致其他不利结果（例如，机动车事故）。青春期开始不断吸食大麻可能导致大脑功能的长久改变，这会损害学业、职业和社会成就。

然而，药物（合法或非法）对个人健康的影响不仅因为其药理性质，也因为其易得性和社会接纳程度。在这方面，合法药品（酒精和烟草）提供了严肃的先例，与这些药物有关的疾病负担加重的原因不是由于他们比非法药品更加危险。

而是因为他们的合法地位使人们更容易获得，其传播范围更大。根据大麻使用的合法性的转变，合理且谨慎地进行假设：大麻的使用会增加，因此更多的人会因此面对健康问题。

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