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| 研究发现PF-06463922不仅可抑制ALK及8种ALK突变体的活性，而且能够抑制含有这几种ALK突变的肿瘤生长。已知这8种ALK突变体正是引起肺癌对克唑替尼耐药的原因。 肺癌患者中有相当一部分会发生癌症脑转移，而PF-06463922已被发现可轻易进入小鼠、大鼠及狗的脑组织中。 该试验药物在两个由ROS1基因异常驱动的癌症小鼠模型中显示出抗肿瘤作用，这表明它有潜力成为该癌症亚组的治疗药物。 根据10月19日在波士顿召开的AACR-NCI-EORTC分子靶向和癌症治疗国际会议上发表的临床前试验结果（摘要A277，PR10/B107，and C253），试验药物PF-06463922有潜力成为ALK基因异常肺癌患者的新治疗选择， 克唑替尼耐药：一项重大挑战 约有3%至5%的肺癌含有ALK基因突变，美国食品药品监督管理局于2011年8月批准了ALK抑制剂克唑替尼（Xalkori）来治疗这些肺癌患者。虽然ALK基因异常的肺癌对克唑替尼有强烈的反应，但是大多数最终都会对克唑替尼产生耐药。在许多病例中，耐药性的产生是由于ALK的基因突变。 在圣地亚哥辉瑞制药公司肿瘤研究部的助理研究员，TodSmeal博士称：“治疗癌症患者时，对靶向治疗药物例如克唑替尼产生耐药性是一项重大的挑战，我们的目标是尽我们所能、利用一切我们所知的关于设计激酶如ALK靶向药物以及肺癌如何对克唑替尼产生耐药性，来开发最好的下一代ALK抑制剂。” “我们的临床前研究表明我们正向目标前进着：PF-06463922具有较强的ALK抑制活性，到目前为止患者体内检测到的所有耐克唑替尼的ALK突变体，它都能够抑制，而且它还能有效地进入大脑。我们很高兴看到这些临床前研究结果，并且非常希望他们可以转化为临床实践中有意义的结果。” 有效的脑穿透性ALK抑制剂 PF-06463922的设计完成后，Smeal博士和同事们首先在细胞实验中证实它可有效抑制ALK及导致肺癌患者克唑替尼抗性的8种ALK突变体的活性。之后，他们又在小鼠中证实PF-06463922可抑制含有三种抗克唑替尼的ALK突变型肿瘤的生长，其中包括G1202R这一最常见的ALK耐药性突变。 进一步分析表明，PF-06463922可轻易进入小鼠、大鼠及狗的脑组织。在小鼠中，PF-06463922在脑中的浓度为血浆中浓度的20%至30%。据Smeal博士称，肺癌患者中有相当一部分会发生脑转移，因此PF-06463922易进入脑组织的特点是具有潜在的临床意义的。但是他也指出，更重要的是这些在动物中实现的结果也同样能够在人类中实现。 Smeal博士和同事们还发现PF-06463922可有效抑制蛋白ROS1，该蛋白与ALK密切相关，最近被证实与多种癌症相关，包括一些肺癌和脑癌。此外，除了可能治疗ALK驱动型肺癌的，该试验药物在两个由ROS1基因异常驱动的癌症小鼠模型中也显示出抗肿瘤作用，使得研究者们建议它有潜力成为该癌症亚组的治疗药物。 Smeal博士为资助本项研究的辉瑞制药公司的雇员。 |
