乳腺癌分类治疗时代化疗的地位和优化

全球最新癌情监测报告显示乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一。随着研究的不断深化，现代乳腺癌治疗已进入以分子分型为基础的分类治疗时代。遵循指南对不同阶段、不同类别的患者进行合理治疗，也是肿瘤个体化医疗的优势。

乳腺癌的治疗中无论在疾病的早期，还是复发转移阶段，化疗都占有重要地位；临床实践中要选择合适方案、标准剂量，为患者提供最优化的治疗。

一、乳腺癌分类治疗策略

乳腺癌综合治疗手段既包括局部的手术、放射治疗；也有化疗、内分泌和分子靶向等全身治疗。随着循证医学的发展，乳腺癌治疗模式发生了改变，2011年St．Gallen共识首次将乳腺癌分为不同的亚型，而有着不同生物学特性的亚型其治疗效果及临床预后也各有差异。

为了达到较好的临床获益，我们要准确评估病情，检测相应的生物学指标，明确分型后采取分类治疗策略。针对不同阶段的疾病，采取不同的治疗策略：“早期术后患者，要把握机会，争取治愈，治疗要标准、规范；复发转移患者，要细水长流，延年益寿，治疗要温和、温柔”。

在乳腺癌分类治疗时代，化疗仍有很重要的作用。对于早期乳腺癌患者可以减少复发转移的风险：对晚期患者可以缓解病情，延长生存期，提高生活质量，所以其基石地位不可动摇。为此本文重点讨论分类指导原则下化疗的优化。

二、早期乳腺癌辅助化疗的发展及方案的优化

乳腺癌辅助化疗目的是杀灭亚临床微转移灶，降低复发及远处转移风险。在经历了开始的单纯手术，到最早的经典环磷酰胺+甲氨蝶呤+氟尿嘧啶( CMF)方案，再到蒽环、紫杉类药物应用，如CALGB9344研究：阿霉素+环磷酰胺(AC) ×4周后与对照组、无后续辅助化疗试验及紫杉醇×4周期后，对照组无后续辅助化疗与试验组序贯紫杉醇×4周比较，结果AC方案辅助化疗后序贯4周期紫杉醇可改善患者的无病生存期( DFS)和总生存期( OS)。

BCIRGOOI研究也显示辅助化疗TAC（多西他赛+阿霉素+环磷酰胺）方案可改善患者DFS和OS。相关的临床研究奠定了化疗在乳腺癌辅助治疗中的地位。而每一种新的药物及更优化方案进入辅助治疗阶段都使患者的生存率有了明显提高。

辅助化疗方案的优化也有相关研究报道。在淋巴结阳性，人表皮生长因子受体( HER)-2阴性患者中对比TAC方案和AC序贯T（多西紫杉醇）方案的疗效的BCIRG 005临床研究结果显示：两方案疗效相当，不良反应方面ACT方案中性粒细胞减少性发热及血小板减少的比例< TAC（多西他赛+阿霉素+环磷酰胺）方案。

Jones等报道了比较多西他赛+环磷酰胺(TC)与AC方（阿霉素+环磷酰胺）案作为辅助化疗的随机研究：中位随访7年时，入选患者TC组的DFS与OS均显著优于AC组。

在HER-2阳性乳腺癌患者中，已有5项大型临床试验证实加用曲妥珠单抗可显著改善生存获益，研究包括：NSABP B-31、NCCTC N9831、HERA、BCIRG 006、FinHer研究。综合分析相关研究结果，目前指南推荐首选AC -TH的辅助治疗方案，对于需考虑心脏毒性风险的患者多西他赛+卡铂+曲妥珠单抗(TCH)方案可作为首选。

2013年中国抗癌协会乳腺癌专业委员会制定的诊治规范中指出：“对于可手术乳腺癌患者的辅助化疗选择需通过对其基本情况、肿瘤特点综合分析作出决定，在明确化疗的获益时进行”。

在乳腺癌分类治疗中辅助化疗方案的优化选择更要强调有循证医学证据的支持，标准化疗方案包括标准的药物、剂量、治疗间期和疗程。

蒽环类后序贯应用紫杉类化疗应选择紫杉醇每周或双周密集方案和多西他赛3周方案：辅助治疗中蒽环类和紫杉类序贯应用要优于二者同时治疗，同时使用蒽环、紫杉的AT方案并不是标准方案。在特定接受辅助治疗的患者中TC方案优于AC方案。

三、晚期乳腺癌一线解救化疗的规范与优化

尽管乳腺癌的诊治已取得很大的进步，但在接受标准辅助治疗后仍有部分患者发展到复发转移阶段：也有大概10%的患者在首诊时已是局晚期或转移性乳腺癌，而晚期患者的预后仍不容乐观，其中位生存时间约2 -4年。

所以复发转移性乳腺癌的治疗同样需要优化方案，做到“不抛弃、不放弃”。尤其一线治疗要在明确分子分型后采取分类治疗策略，从而达到缓解症状、延长生存时间的目的。

在分类治疗的指导原则下，不同分子亚型患者有不同的治疗模式。激素受体阳性者可选择内分泌治疗；HER-2阳性者首选联合靶向治疗。

2011年中国抗癌协会乳腺癌专业委员会发表的复发转移乳腺癌化学治疗基本原则中指出了化疗的重要地位：对于激素受体阴性、有症状内脏转移或激素受体阳性但内分泌治疗无效的患者应考虑化疗；对于蒽环治疗失败的患者首选多西他赛联合卡培他滨的TX方案或吉西他滨联合紫杉醇的GT方案，且联合治疗较单药显示出更优的缓解率。蒽环和紫杉类治疗均失败的患者可考虑的有卡培他滨、吉西他滨、长春瑞滨和铂类等药物。

对于需要化疗的患者我们要合理选择单药还是联合治疗。欧洲肿瘤学院转移性乳腺癌(ESO-MBC)工作组指出：目前的证据显示联合治疗有更高的客观缓解率，但不良反应相对较大；解救治疗虽然可首选单药序贯治疗，但对于疾病进展快、肿瘤负荷大、须快速控制症状的患者仍需选择联合化疗。

O'Shaughnessy等报道的关于TX与单药多西他赛的对比研究及Albain等对比GT与单药紫杉醇的疗效的研究中均显示联合化疗组的中位总生存时间与客观缓解率均优于单药治疗。不良反应方面虽然联合治疗组高，但患者均可耐受。如前所述，对于蒽环治疗失败后指南中推荐的联合化疗方案有TX、GT。

随着早期乳腺癌患者中蒽环及紫杉类的标准应用，该两类药物治疗失败且需联合化疗的晚期患者尚缺乏标准的一线解救治疗方案。指南所推荐的化疗药物中含铂方案占有一定地位，包括铂类联合吉西他滨或长春瑞滨。有研究分别对两治疗方案的疗效进行了报道。

我们的研究结果显示吉西他滨联合顺铂二线治疗有效率为42. 1%，中位肿瘤进展时间为5.4个月。然而在特定分子亚型的患者中不同含铂方案的优化选择目前尚无明确结论，尤其对于HER-2阴性需联合化疗的晚期乳腺癌患者，需要进行相关研究，以更好的优化临床治疗方案。

乳腺癌作为异质性很强的肿瘤，其中三阴性乳腺癌是倍受临床关注的特殊分子亚型。在治疗方面由于不适合内分泌治疗及针对HER-2靶点的药物治疗，化疗是其重要的治疗手段。2011年新英格兰杂志报道了O ’Shaughnessy等对比吉西他滨联合卡铂加与不加PARP（多聚ADP核糖聚合酶）抑制剂Iniparib的Ⅱ期临床研究。

结果显示其临床获益率及总生存有显著提高。但是后续Ⅲ期研究显示：与化疗组相比，加用Iniparib治疗并未延长PFS和OS。但两组患者共同的生存时间肯定了吉西他滨联合卡铂方案的疗效，于2013年NCCN指南中新增此联合方案。

另外，在随机Ⅲ期RIBBON-2临床研究的亚组分析中比较了晚期三阴性乳腺癌的单纯化疗与化疗联合贝伐单抗治疗的疗效。该亚组中三阴性患者159例，两组基线平衡，主要的化疗药物为紫杉类。结果显示联合组的PFS显著获益，OS有延长趋势。虽然总生存未见到明显差异，但在有备注说明的情况下2013版NCCN指南推荐可选择周疗紫杉醇联合贝伐单抗的方案。

四、优化晚期乳腺癌维持治疗的探索研究

虽然晚期乳腺癌的治疗药物与手段已有很多，但是进入分类治疗时代后探索的脚步一直没有停止。乳腺癌作为一种慢性疾病，对于晚期患者虽不能完全治愈，但可以采取“细水长流，延年益寿”的维持治疗策略争取更长时间的疾病控制。

2011年Gennari等对2 269例患者的荟萃分析结果显示：在一线治疗中延长化疗周期可使患者受益更多，且不同化疗方案间无显著差异。2012年发表的中国晚期乳腺癌患者中卡培他滨维持治疗的研究初步证实了单药维持治疗的有效性和安全性。全国多中心的含卡培他滨方案一线化疗后非疾病进展的转移性乳腺癌后续卡培他滨维持治疗的研究也在进行中。

为维持治疗增加新的循证医学证据来自2013年韩国学者发表的KCSG-BR07 -02研究。其中位随访33个月的结果为：对于GT 一线治疗后疾病控制的患者继续原方案维持治疗可显著延长患者的PFS和OS，同时对于生活质量的影响并无明显差异。

亚组分析显示维持治疗使特定亚组PFS方面获益更大，包括年龄≤50岁、绝经前、内脏转移、受体阴性、肿瘤负荷较大及初始联合化疗获得完全缓解及部分缓解的患者。维持治疗已显示出一定的生存优势，我们应继续研究如何选择更加优化的治疗方案，筛选出高效、低毒、用药方便且依从性好的药物。

化疗不但需要选好方案，治疗效果的评价同样重要。只有做到及时准确的疗效监测，才能进行恰当的治疗调整达到最佳的临床获益。本期发表的辛灵等研究结果可以借鉴，结果显示，动态增强MRI对PR阴性、HER-2阳性以及高Ki67指数对新辅助治疗pCR具有预测价值。循环肿瘤细胞检测作为标准影像学检查手段之外的评估方法，可更早判断疾病的变化，为及时调整治疗提供更多信息。

总之，分类治疗要求综合应用多种治疗手段的前提下使患者接受最佳的个体化治疗。辅助化疗应依据治疗指南以蒽环类及紫杉类为主，针对患者综合指标，选择最佳优化方案：晚期乳腺癌一线化疗应根据诊疗规范及既往治疗，未接受标准蒽环、紫杉治疗者可选择两者的联合，蒽环失败后首选紫杉类单药或联合治疗：蒽环、紫杉均失败者尚无标准疗方案，可选择含铂联合化疗，对于不同含铂方案在特定分子亚型尤其HER-2阴性的患者中的优化选择目前尚无明确结论。

三阴性乳腺癌分型复杂，治疗尚无统一标准，吉西他滨联合铂类占有一定地位，化疗联合靶向继续在探索中前进。对于维持治疗如何进行，包括患者及方案的选择等还需要更多更深入的研究。

在晚期乳腺癌治疗中，除了通过影像检查评估外通过生物标志物来动态监测、评估疗效有一定的意义。乳腺癌分类治疗，不同治疗阶段中化疗的优化选择十分必要，临床实践中需要进一步开展大型、前瞻性临床试验加以研究。

文章摘自《中华医学杂志》2014年7月8日第94卷第26期P2001 - 2003

文章作者：张会强 江泽飞