糖尿病并乳腺癌患者静脉滴注紫杉醇外渗后引发皮肤慢性难愈性溃疡一例

糖尿病皮肤慢性难愈性溃疡是糖尿病最为棘手且严重的并发症之一，一直是创面治疗的难题。临床主要表现为局部溃疡、感染和坏疽。由于持久难愈难治，给患者带来了巨大的痛苦和经济负担。近年来由于糖尿病发病率上升，在临床上此病有增多的趋势，但主要见于由外伤、感染、压疮等诱因引起，且位置主要在糖尿病足及下肢。癌症化疗时化疗药外渗引起的糖尿病患者皮肤慢性难愈性溃疡报道较少，本文现报道2型糖尿病并乳腺癌患者静脉应用紫杉醇外渗后引发的肘部皮肤较大面积的慢性难愈性溃疡一例。

一、病例资料

患者女，69岁。2006年7月因口干、多饮、多尿就诊于当地医院，查血糖增高，诊断为糖尿病。此后口服二甲双胍、阿卡波糖等，3年前因血糖控制不佳改为胰岛素降糖，目前应用甘精胰岛素20 U，每天1次皮下注射，诺和龙每天3次，每次1片，餐前口服。2012年6月因左侧乳腺肿块于北京市肿瘤医院就诊，行手术治疗，病理为左侧乳腺浸润性导管癌，Ⅲ级，大小3．0 cm × 2．5  cm×2．5 cm，腋窝淋巴结转移癌(2／18)，行左侧乳腺癌改良根治术，手术顺利。

术后给予TA方案化疗：紫杉醇135 mg／m2，盐酸吡柔比星50 mg／m2，21d为一周期。术后化疗6个疗程，前5个疗程均顺利完成，2013年1月26 日第6个疗程于右侧肘静脉点滴紫杉醇时突然出现穿刺部位剧烈疼痛，随之红肿，范围可达8 cm×10 cm，立即停止静脉输液，用无菌生理盐水清洗穿刺点，局部冰块冷敷。3 d后红肿逐渐减轻，但右侧肘窝处以穿刺点为中心的皮肤逐渐破溃、发黑，伴有疼痛，活动后加重，予中药外敷2个月后症状无缓解，肘部逐渐出现脓性分泌物。

2013年3月8日因高热、右侧肘部疼痛于北京市协和医院皮肤科门诊就诊，脓液培养为草绿色链球菌、金黄色葡萄球菌，血培养为草绿色链球菌，血常规白细胞12．9×109／L[正常参考值(4．0～10．0) ×109／L，下同]，中性粒细胞79％(50％-70％)，血沉95 mm／h(0～20 mm／h)，考虑"皮肤感染、败血症"，予局部清洁换药，重组牛碱性成纤维细胞生长因子溶液外用及莫西沙星151服10 d后体温降至正常，局部分泌物逐渐减少，但破溃面持续不愈合。

2013年7月11日患者于解放军第三O六医院就诊，入院时查体：体温36．5℃，左侧乳腺缺如，心肺腹部未见异常，右侧肘窝处皮肤缺损，面积约6 cm×6 cm，深度约2 cm，表面干燥，可见坏死的筋膜组织，无脓性分泌物(图1)，双下肢无浮肿。

白细胞7．2×109／L，中性粒细胞70％，红细胞沉降率40 mm／h，24 h尿蛋白定量0．05 g／24 h(0．020～0．155g／24 h)，糖化血红蛋白(HbAlc)7．5％，彩超示双下肢动脉轻度硬化，双足背血流正常，肌电图符合糖尿病周围神经病变。MRI示右侧肘关节、肱二头肌及皮肤软组织异常信号，并皮肤溃疡，考虑感染性病变，肘关节积液(图2，3)。

眼底镜检查双侧眼底未见异常，肝肾功能、腹部彩超、心电图未见异常。入院后诊断：2型糖尿病、糖尿病周围神经病变、右侧肘窝溃烂、左侧乳腺癌术后。给予甘精胰岛素加诺和龙降糖，莫西沙星抗感染，右侧肘窝局部采用传统方式换药，生理盐水反复冲洗创面，碘伏常规消毒创面及其周围皮肤，眼科剪剪除坏死组织，京万红软膏外用，无菌纱布覆盖。

患者血糖控制较为理想，空腹血糖5．1～7．3 mmol／L，餐后2 h血糖7．4～10．3 mmol／L，右侧肘窝破溃处较前无明显变化。考虑经传统换药方式治疗效果不佳，建议超声刀清创及负压吸引治疗，必要时富血小板凝胶等进一步治疗，向患者及家属交代病情，表示因个人原因拒绝进一步治疗，于2013年7月25日自动出院。

二、讨论

糖尿病皮肤慢性难愈性溃疡目前还没有明确的定义，通常理解为内在或外界因素作用下，创面不能通过正常进程达到愈合，进入一种病理性炎症反应状态，导致创面经久难愈。在糖尿病皮肤组织中存在着局部糖含量增高及糖基化终末产物蓄积，以及以胶原合成减少和组织修复细胞增殖障碍为主要表现的病理生理改变，并由此造成了糖尿病皮肤菲薄的组织学或解剖学特征。

图1   患者入院时有侧肘关节照片  箭头所指处可见右侧肘窝皮肤缺损，基底可见坏死的筋膜组织

这一在未遭遇外源性损伤的情况下即已经存在组织学和细胞功能学的异常改变，被称之为糖尿病皮肤的"隐性损害"现象，并且动物实验已经证实，这种"隐性损害"现象与皮肤局部基质金属蛋白酶9(MMP-9)水平相关，与非糖尿病大鼠相比，糖尿病大鼠皮肤伤口愈合减慢且伴MMP-9明显升高，组织金属蛋白酶抑制剂1(TIMP-1)水平下降，MMP-9／TIMP-1比值升高。因此，与非糖尿病患者相比，其外伤等刺激下皮肤的易损性明显增加，且容易发生自发性溃疡以及创面形成后难以愈合。

图2   肘关节MRI 上箭头右侧肘关节肱二头肌及皮肤软组织异常信号，考虑皮肤软组织溃疡并感染；下箭头示右侧肘关节腔内积液

Leese等的研究认为，标准常规治疗4周后皮肤溃疡的面积变化是反映糖尿病相关性足部溃疡能否最终痊愈的预测因素之一。糖尿病足溃疡是最为常见的难愈性创面，但发生于机体其他部位的如下肢、骶尾部的则少见，本文中发生于肘部的慢性难愈性溃疡则未见报道。

本例患者自紫杉醇外渗后诱发有侧肘部皮肤破溃长达6个月未愈合，可认为是糖尿病难愈性皮肤溃疡，对于这种难愈性创面，单纯依靠普通换药，创面愈合困难且耗时长、花费大，给患者带来的痛苦大。目前采用的新技术有封闭式负压吸引、超声刀清创、高压氧、富血小板凝胶、干细胞移植、新型辅料、生长因子等。

图3   肘关节MRI箭头所指为右侧肘关节腔内可见积液影

2011年国际糖尿病工作组公布新版的糖尿病相关性溃疡，主要是足部溃疡感染的诊治指南，专家组经过复习文献后得出结论，创面感染的处置中，已经报告的多种治疗方法中只有封闭式负压引流有足够的循证医学证据证明其有效，高压氧治疗也有统计学意义，其他措施均缺乏循证医学的依据，但该工作组强调指出，缺乏循证医学证据并不等于治疗方法无效。

术后辅助化疗在乳腺癌综合治疗中占有非常重要的地位，可以减少局部复发和改善生存率。紫杉醇是一种新型抗微管药物，通过促进微管蛋白聚合、抑制解聚、保持微管蛋白稳定、抑制细胞有丝分裂，使癌细胞复制受阻断而死亡。该药物为广谱的抗肿瘤药物，临床上常用于卵巢癌、乳腺癌及非小细胞肺癌的一线、二线治疗。

该药物不良反应较多，且对外周表浅静脉的刺激性强，属于强刺激作用的抗肿瘤药物，外渗时主要引起局部组织的肿胀、疼痛和感染，但药物浓度过高或大量外渗时也可能会引起严重的外渗部位组织坏死、溃烂，甚至局部肢体的功能丧失。糖尿病的患者与非糖尿病患者相比，由于动脉硬化、血管脆性增加、神经损伤导致疼痛刺激不敏感、神经营养障碍、局部组织降解过度、衰老细胞增多、对细胞信号的反应性下降以及上述的皮肤"隐性损害"现象等，因此更容易发生化疗药物外渗，且外渗后形成难愈性溃疡的风险明显增加。

糖尿病患者化疗时尤其应当采取措施预防该类事件的发生，主要包括：(1)加强宣教，缓解患者心理压力，取得其配合；(2)严格按照要求配置药物浓度，给药速度不宜过快，要在单位时间内匀速输入，且尽量选择深静脉置管给药，避免对周围血管的刺激；(3)选择易于固定的部位进行穿刺，避开关节；(4)加强巡视和床旁交接班，以便及早发现药液外漏，及时处理；(5)化疗前及化疗时积极改善全身代谢状况，增强体质，积极控制血糖在较为理想的范围内。

紫杉醇外渗性损伤的处理主要是对症治疗，包括：(1)立即停止输液，抬高患侧肢体，改善局部循环，有利于减轻肿胀和疼痛；(2)利用利多卡因、地塞米松进行局部环形封闭，封闭面积应大于药物外渗面积；(3)封闭后给予冰块或硫酸镁进行冷敷24～48 h；(4)局部给予消肿止痛的软膏外敷，大部分患者经过上述处理后能恢复良好，局部破溃面积较大，且持续不愈合的罕见。

本例患者静脉紫杉醇外渗后立即停止输液，局部冰块冷敷后仍恢复不良，穿刺部位逐渐坏死、溃烂，甚至合并感染引起败血症，考虑与其合并糖尿病有关，糖尿病引起的周围神经病变、周围血管病变造成皮肤营养障碍，易受损及继发感染引起修复能力差。

治疗方面主要包括：(1)积极控制血糖，纠正全身代谢紊乱；(2)彻底清创，糖尿病患者皮肤巨大溃疡，创面常有较多的坏死组织和脓痂等，如清创不彻底，容易诱发细菌感染，必要时分次清创；(3)一旦合并感染，及时早期应用敏感抗生素，做细菌培养和药敏试验。该患者经过上述治疗后，创面仍持续6个月不愈合，建议采用超声刀清创、负压吸引，必要时富血小板凝胶或植皮、组织工程皮肤等新技术进一步治疗，但患者及家属拒绝进一步治疗并出院，因此未能进一步观察。

随着社会的发展，糖尿病的发病率逐渐增高，目前国内外的研究资料均表明，糖尿病人群中恶性肿瘤的发病风险明显增加，而肿瘤术后常常需要进行化疗。本病例可以提示我们，对于糖尿病合并恶性肿瘤的患者化疗时应当格外注意，预防并妥善处理该类事件的发生非常重要，应当引起临床医护人员足够的重视。