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人表皮生长因子受体2（HER2）是具有酪氨酸激酶活性的跨膜蛋白，约20%-30%的乳腺癌患者有HER2基因的过表达。HER2阳性乳腺癌患者易早期复发或转移，导致生存率下降。曲妥珠单抗是第一个用于临床治疗乳腺癌的靶向药物，部分研究结果表明，曲妥珠单抗可使早期乳腺癌患者的复发率下降36%-52%。 拉帕替尼是一种口服的小分子表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂，可同时作用于EGFR和HER2。对蒽环类、紫杉类和曲妥珠单抗治疗失败的晚期乳腺癌患者，拉帕替尼联合卡培他滨的疗效优于卡培他滨。为了比较拉帕替尼与曲妥珠单抗在乳腺癌辅助治疗中的疗效，研究人员启动了ALTTO（The Adjuvant Lapatinib and/or Trastuzumab Treatment Optimisation）试验。 该试验是一项随机的3期临床研究，2007年1月到2011年7月期间，全球共有44个国家946家单位参加，共纳入超过8381例受试者，患者手术后随机分为单用曲妥珠单抗组（T），单用拉帕替尼组（L），曲妥珠单抗序贯拉帕替尼组（T→L）和曲妥珠单抗联合拉帕替尼组（T+L）。 HER2靶向治疗在完成全部化疗后开始（N=4613），或者在接受蒽环类药物之后与紫杉类药物同时使用（N=3337），或者与非蒽环类药物及铂类药物联合使用（N=431）。该研究的主要终点为无疾病生存期（DFS）。 该研究中40%乳腺癌患者淋巴结阴性，57%激素受体阳性。在L+T组与单药T组的对比中，中位随访4.5年，只有555例发生DFS事件。L+T vs T与T→L vs. T发生DFS事件的风险比分别为0.84、0.93。L+T组患者出现腹泻、皮疹以及肝胆疾病等不良反应事件较高。所有组中患者均很少发生原发性心脏终点事件。 ALTTO试验结果表明，与T组相比，L+T组DFS事件发生率较低，T→L组达到了单用T组的非劣性（non-inferior）主要终点，但都没有显著的统计学意义。与单用曲妥珠单抗相比，拉帕替尼联合曲妥珠单抗双靶向治疗未能提高患者4年无疾病生存期。但NeoALTTO试验却给我们带来了惊喜，与单用曲妥珠单抗相比，拉帕替尼联合曲妥珠单抗双靶向治疗可使患者的病理完全缓解率（pCR）提高一倍。
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